Atovaquone, chloroquine, primaquine, quinine and tetracycline: antiproliferative effects of relevant antimalarials on Neospora caninum / Atovaquona, cloroquina, primaquina, quinino e tetraciclina: efeitos antiproliferativos de antimaláricos relevantes em Neospora caninum

Abstract Neospora caninum is an apicomplexan parasite that causes abortion in cattle, resulting in significant economic losses. There is no commercial treatment for neosporosis, and drug repositioning is a fast strategy to test possible candidates against N. caninum. In this article, we describe the effects of atovaquone, chloroquine, quinine, primaquine and tetracycline on N. caninum proliferation. The IC50 concentrations in N. caninum were compared to the current information based on previous studies for Plasmodium and Toxoplasma gondii, correlating to the described mechanisms of action of each tested drug. The inhibitory patterns indicate similarities and differences among N. caninum, Plasmodium and T. gondii. For example, atovaquone demonstrates high antiparasitic activity in all the analyzed models, while chloroquine does not inhibit N. caninum. On the other hand, tetracycline is effective against Plasmodium and N. caninum, despite its low activity in T. gondii models. The repurposing of antimalarial drugs in N. caninum is a fast and inexpensive way to develop novel formulations using well-established compounds.

Resumo Neospora caninum é um parasita Apicomplexa relacionado a abortos no gado bovino, que resultam em impactos econômicos. Não há tratamento comercial para neosporosis e o reposicionamento de drogas indica uma estratégia rápida para testar candidatos anti-N. caninum. Neste artigo, são descritos os efeitos da atovaquona, cloroquina, quinino, primaquine e tetraciclina na proliferação de N. caninum. As concentrações IC50 em N. caninum foram comparadas com a informação disponível, baseada em estudos publicados previamente para Plasmodium e Toxoplasma gondii, incluindo a correlação com os mecanismos de ação descritos para cada droga testada. Os padrões de inibição indicam pontos de similaridades e diferenças entre N. caninum, Plasmodium e T. gondii. Por exemplo, a atovaquona demonstra uma alta atividade antiparasitária em todos os modelos testados, enquanto a cloroquina não inibe N. caninum. Por outro lado, a tetraciclina é efetiva contra Plasmodium e N. caninum, em contraste com a baixa atividade em modelos de T. gondii. O reposicionamento de drogas antimaláricas em N. caninum é uma forma rápida e de baixo custo para o desenvolvimento de novas formulações que usam compostos bem estabelecidos.

Prevalence of malaria in Aligarh.

In Aligarh Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum infections during 1998 and 1999 were 69.6% and 62.2%, and 30.4% and 37.8%, respectively. Peak transmission of malaria with highest slide positivity rates (38-44.6%) and slide P. falciparum rates (13 to 16%) were recorded during the months of September and October. About 7.5 to 10% cases showed resistance to chloroquine in P. falciparum infections while 11.3 to 16% P. vivax cases relapsed after getting required doses of chloroquine. About 75% of relapsing cases were of short-term type. Patients who were given both chloroquine and primaquine also relapsed but frequency was less (3.17%). A few chloroquine resistant cases were recorded in patients suffering from vivax malaria.

Is primaquine useful and safe as true exo-erythrocytic merontocidal, hypnozoitocidal and gametocidal antimalarial drug? / ¿Es la primaquine útil y segura como medicamanto antimalárico y verdaderamente merontocida exo-eritrocítico, hipnozoiticidad y gametocitocida?

El objetivo principal de este ensayo es poner a disposición en un documento único, una secuencia de eventos que han sido publicados sobre la biología de los parásitos del paludismo y su interacción con el huésped humano, buscando argumentos para el tratamiento eficaz y seguro; ¿qué sabemos y qué nos gustaría saber sobre los efectos de la primaquina para justificar su uso en la práctica clínica y de salud pública? El profesional debe estar atento a que tanto la actividad antipalúdica, como los efectos deletéreos hemolíticos y metahemoglobinémicos y de detoxificación de la primaria dependen de varios productos de biotransformación de la droga. No obstante el uso universal durante seis décadas, el sitio y mecanismo de formación y degradación y sus efectos biológicos específicos en los seres humanos aún permanecen poco comprendidos. Los gametocitos maduros de Plasmodium falciparum son naturalmente resistentes a la cloroquina y a otras drogas merontocidas sanguíneas, pero son usualmente eliminados con dosis única de 1.315 mg/kg per os (p.o) de fosfato de primaquina (equivalente a 0.75 mg base). En relación con la frecuencia de recaídas, en vez de empíricamente, los esquemas de tratamiento deberían determinarse considerando la farmacodinamia de la droga y su efecto sobre los esporozoitos, merontes pre-exo-eritrocíticos, hipnozoitos y gametocitos p. vivax. Donde no hay servicios de atención médica disponibles, o éstos no están capacitados para identifica deficiencias de glucosa -6- fosfato dehidrogenasa (G6PD) ni efectos deletéreos de la droga, recomendamos que no se use primaquina. Tanto los ataques clínicos primarios como las recaídas de las infecciones por P. vivax como y cuando se presenten deben tratarse con 10 mg/kg de cloroquina base p.o. La prevención de las recaídas por P. vivax está problemente relacionada con la cepa y las características de las poblaciones de hipnozoitos de P.vivax involucrados. Si los trabajadores de salud bien informados y calificados deciden usar primaquina en ausencia de deficiencias de enzimas y están dispuestos a hacer el seguimiento clínico, toxicológico y parasitológico, pueden administrar con seguridad una dosis diaria de 0.25 mg/kg de primaquina-base durante 14 días para la posible prevención de las recaídas por P.vivax

Haemolytic potential of three chemotherapeutic agents and aspirin in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency

The potential haemolytic effect of three chemotherapeutic drugs and aspirin was tested in vitro by gluthathione stability tests. Blood was collected from the local population of Basra, Iraq where previous studies had found a high frequency of glucose-6-phosphate dehydrogenase [G6PD] deficiency. Primaquine, chloramphenicol and sulfanilamide caused significant concentration-dependent reductions of glutathione levels in G6PD-deficient red cells when compared to normal red cells. Acetylsalicylic acid had no effect on glutathione level. The G6PD-deficient erythrocytes behaved as previously reported, probably due to similar patterns in the distribution of its variants. Studies on each local variant are warranted and new drugs should be tested for haemolytic potential prior to their introduction in areas where the deficiency is common

Eficácia de quatro esquemas terapêuticos para malaria vivax em crianças / Clinical efficacy of four schemes for vivax malaria treatment in children

Objetivo: A cura da malaria vivax permanece dificultada por um fator determinante de recaídas: a duraçäo do tratamento. Em Belém, a observaçäo de que um grande número de pacientes com malária vivax curava-se, a despeito do abandono do tratamento, levou à concretizaçäo deste estudo objetivando avaliar a eficácia de esquemas mais operacionais para malária em crianças. Métodos: Foi realizado ensaio clínico prospectivo e randomizado, em 200 crianças com malária vivax, atendidas ambulatorialmente. Variáveis observadas: velocidade de negativaçäo da parasitemia e respostas a quatro esquemas: a) cloroquina 10mg/kg - dose única (cloroquina DU) + primaquina 0,50/kg/dia por 7 dias; b) cloroquina DU + primaquina 0,25/kg/dia por 7 dias; c) cloroquina DU + primaquina 0,50/kg/dia por 5 dias; e d) cloroquina DU + primaquina 0,25/kg/dia por 5 dias. Para comparaçäo das resposwtas obtidas foi utilizado o teste exato de Fisher. Resultados: Todas as 144 crianças que completaram o estudo apresentaram negativaçäo da parasitemia até o quarto dia de tratamento. A comparaçäo das respostas aos esquemas, mostrou resultados significativos entre os esquemas A e D (p=0,022), e entre os esquemas C e D (p=0,005). Quanto à dose diária e ao tempo de duraçäo, a comparaçäo mostrou resultados significativos nos esquemas de doses duplicadas em relaçäo aos de dose padräo(p=0,0042)...

Hypnozoites resistant to primaquine: the first case reported from Kuwait

Primaquine is the only drug currently in use to eliminate the gametocytes of Plasmodium Vivax [PV] and also, destroys hypnozoites [latent liver stages] of PV and Plasmodium ovale [PO] and thereby effects a radical cure. The usual dose for antirelapse therapy for PO infection is 15 mg base daily for 14 days or once weekly for 8 weeks. Radical cure of PV in some parts of South-East Asia and Oceania requires higher total doses of primaquine [15-22.5 mg base daily for 14 days or once weekly for 8 weeks]. In Kuwait, 30 mg of primaquine is given weekly for 8 weeks as a radical cure according to WHO recommendations. In this paper, we report a case of a patient in whom, hypnozoites were resistant to primaquine at 45 mg weekly, for 8 weeks

Effect of a new 8-aminoquinoline antimalarial compound on hepatic microsomal mixed function oxidase system of mice.

A new 8-aminoquinoline derivative (compound 80/53) synthesized at the Central Drug Research Institute, Lucknow (India), has been found to be an active anti-relapse (tissue schizontocidal) compound. Compound 80/53 at 8.75 mg/kg x 4 days and primaquine at 7.00 mg/kg (base) x 4 days given orally to Swiss mice led to inhibition of the different components of the hepatic microsomal mixed function oxidase system to varying degrees. Compound 80/53 inhibited cytochrome P-450, aminopyrine-N-demethylase, aniline and benzo (a) pyrene hydroxylase, cytochrome b5 and heme content of the normal mice by 12, 14, 0, 57, 20 and 6 per cent respectively, whereas the inhibition caused by primaquine in these components was 25, 21, 17, 48, 26 and 6 per cent respectively. Thus, there was less inhibition of hepatic microsomal MFO system of mice by compound 80/53 as compared to that by primaquine.

Effect of a single dose of primaquine on a Thai strain of Plasmodium falciparum.

A single dose of 45 mg of primaquine base was effective in the elimination of gametocytes of the possibly chloroquine-resistant P. falciparum in Thailand. The gametocyte counts decreased markedly within 3.5 days showing significantly difference from the control in which mostly gametocytes still remain within 11.4 days. The development of the gametocytes in A. dirus was not observed after treatment. Primaquine can be used as gametocytocide and sporontocide for falciparum malaria in Thailand if the drug is administered when matured gametocytes appeared in the peripheral blood.