Processo de fabricação de comprimidos de lamivudina e zidovudina (150+300mg): avaliação retrospectiva da variabilidade e desenvolvimento de metodologia analítica por espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier (FT-NIR) aplicada a avaliação da homogeneidade da mistura de pós / Lamivudine and zidovudine tablet manufacturing process (150 + 300mg): retrospective evaluation of the variability and development of analytical methodology by Fourier transform (FT-NIR) near infrared spectroscopy applied to the evaluation of homogeneity of the powder mixture

O uso de ferramentas estatísticas no ciclo de vida de um produto farmacêutico permite verificar e controlar o processo tendo como objetivo a sua melhoria contínua. No presente estudo foi avaliada a estabilidade e a capacidade estatística do processo de fabricação dos comprimidos revestidos de lamivudina 3TC e zidovudina AZT (150 + 300 mg) fabricados pela Fundação para o Remédio Popular "Chopin Tavares de Lima" (FURP). Esse medicamento, distribuido gratuitamente pelo programa DST/AIDS do Ministério da Saúde, e fabricado por compressão direta, processo rápido que permite a implementação futura da tecnologia analítica de processo (Process Analytical Technology - PAT). No Capítulo I foi realizada avaliação retrospectiva da variabilidade de atributos criticos da qualidade de 529 lotes dos comprimidos fabricados de acordo com a RDC ANVISA 17/2010 e as monografias oficiais, sendo tais atributos: peso médio, uniformidade de dose unitária e % m/v de fármaco dissolvido, antes e após o revestimento. O objetivo foi identificar eventuais causas especiais de variabilidade dos processos que permitam melhorias contínuas. No Capitulo II foi desenvolvida metodologia analítica empregando a espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier para a avaliação da homogeneidade da mistura dos pós. Nesse estudo foram analisadas amostras de misturas dos fármacos lamivudina 3TC e zidovudina AZT e mistura excipiente, empregando como método de referência a CLAE, para a quantificação desses dois fármacos. No Capitulo I, a avaliação do processo para o peso médio revelou a necessidade de investigação das causa especiais de variabilidade, evidenciada por meio das cartas de controle. Os resultados do ano de 2015 indicaram necessidade de centralização e de consistência do processo, com redução de probabilidade de falha. As cartas de controle para uniformidade de dose unitária, no ano de 2013, revelaram menor variabilidade do processo. Porem, nesse ano, a análise estatística para a dissolução revelou processo descentralizado e sem consistência, com maior evidência para o fármaco 3TC que demonstrou menor desempenho, Cpk<1,0. A avaliação da estabilidade e da capacidade do processo de fabricação de comprimidos de lamivudina + zidovudina (150+300 mg), no período de 2012 a 2015, permitiu o maior entendimento de suas fontes de variação. Foi possível detectar e determinar o grau dessa variação e seu impacto no processo e nos atributos críticos de qualidade do produto com evidentes oportunidades de melhoria do processo, reduzindo os riscos para o paciente. No capítulo II, no desenvolvimento do método, as estatísticas de validação revelaram que os menores valores de BIAS foram observados para a 3TC, 0,000116 e 0,0021, respectivamente para validação cruzada e validação. Os valores de BIAS próximos a zero indicaram reduzida porcentagem de variabilidade do método. O presente estudo demonstrou a viabilidade do uso do modelo desenvolvido para a quantificação da 3TC e AZT por FT-NIR apos ajustes que contribuam para a elevação de R, R2 e RPD para valores aceitáveis. Valores de RPD acima de 5,0 que permitem o uso do modelo para uso em controle de qualidade

The use of statistical tools in the life cycle of a pharmaceutical product allows verifying and controlling the process aiming at its continuous improvement. In the present study, the stability and statistical capacity of the lamivudine coated tablets 3TC and zidovudine AZT (150 + 300 mg) manufactured by the Chopin Tavares de Lima Foundation (FURP) were evaluated. This drug, distributed free of charge by the Ministry of Health's DST/AIDS program, is manufactured by direct compression, a rapid process that allows the future implementation of Process Analytical Technology (PAT). In Chapter I, a retrospective evaluation of the variability of critical quality attributes of 529 batches of tablets manufactured was carried out, such attributes being: mean weight, unit dose uniformity and % m/v of dissolved drug substances, before and after coating. The objective was to identify possible special causes of variability of the processes that allow continuous improvements. In Chapter II an analytical methodology was developed employing the near infrared spectroscopy with Fourier transform for the evaluation of the homogeneity of the powder mixture. In this study, samples of mixtures of the drugs lamivudine 3TC and zidovudine AZT and excipient mixture were analyzed, using as reference method the HPLC, for the quantification of these two drugs. In Chapter I, the evaluation of the process for the mean weight revealed the need to investigate the special cause of variability, as evidenced by the charts. The results of the year 2015 indicated the need for centralization and process consistency, with a reduction in the probability of failure. The control charts for unit dose uniformity, in the year 2013, revealed less process variability. However, in that year, the statistical analysis for dissolution revealed a decentralized process with no consistency, with greater evidence for the 3TC drug that showed lower performance, Cpk<1.0. The evaluation of the stability and capacity of the lamivudine + zidovudine tablet manufacturing process (150 + 300 mg) in the period from 2012 to 2015 allowed a better understanding of its sources of variation. It was possible to detect and determine the degree of this variation and its impact on the process and the critical quality attributes of the product with evident opportunities to improve the process, reducing risks for the patient. In Chapter II, in the development of the method, the validation revealed that the lowest values of BIAS were observed for 3TC, 0.000116 and 0.0021, respectively for cross validation and validation. BIAS values close to zero indicated a reduced percentage of variability of the method. The present study demonstrated the feasibility of using the model developed for the quantification of 3TC and AZT by FT-NIR after adjustments that contribute to the elevation of R, R2 and RPD to acceptable values. RPD values above 5.0 that allow the use of the model for use in quality control

A novel approach in mucoadhesive drug delivery system to improve zidovudine intestinal permeability

ABSTRACT Zidovudine (AZT) mucoadhesive solid dispersions (SD) were prepared using a sodium starch glycolate (SSG) and hypromellose phthalate (HPMCP) mixtures as carrier to enhance the intestinal permeability and bioavailability of zidovudine. SDs were prepared using the co-precipitation method followed by solvent evaporation and characterized according to their physicochemical properties such as particle size, crystallinity, thermal behavior, and liquid uptake ability. In vitro drug dissolution, mucoadhesiveness and AZT intestinal permeability were also determined. Thermal behavior and X-ray diffraction patterns demonstrated the amorphous state of AZT in SD systems. The HPMCP polymer restricted the liquid uptake ability in the acid medium; however, this property significantly increased with higher pH values. SDs allowed drug dissolution to occur in a controlled manner. HPMCP decreased the dissolution rates in the acid medium. The mucoadhesiveness of SDs was demonstrated and the permeability of AZT carried in solid dispersions was significantly improved. The effect of the SD carrier polymers on blocking efflux pump can be an important approach to improve the bioavailability of AZT.

Desenvolvimento de nanopartículas de poli (n-butil-cianoacrilato) com zidovudina revestidas por ácido hialurônico para veiculação em gel de uso transdérmico / Development nanoparticles poly (n -butyl cyanoacrylate) zidovudine coated with hyaluronic acid to serve transdermal gel using

A zidovudina (AZT) ainda é o fármaco mais empregado no tratamento da AIDS, isoladamente ou em associação a outros antirretrovirais, porém é um fármaco administrado em altas doses e que apresenta efeitos adversos que comprometem a adesão do paciente ao tratamento. Assim, um novo sistema de liberação de zidovudina composto por nanopartículas de poli (n-butil-cianoacrilato) (PBCA) revestidas por ácido hialurônico (AH) foi desenvolvido e caracterizado com o objetivo de prolongar a liberação do fármaco e diminuir sua toxicidade. As nanopartículas têm sido amplamente estudadas como veículo para fármacos por permanecer na circulação por um tempo maior e, portanto, liberar o fármaco de forma prolongada. Para polimerização e, portanto, obtenção das nanopartículas, n-butil-cianoacrilato e Dextran® foram adicionados a HCl 0,1 M (pH 2,5), sob agitação a 800 rpm, por 1 h. O AZT foi adicionado e o processo foi neutralizado com adição de NaOH 0,1M após mais 3 h de agitação. Após filtração as partículas foram revestidas pela adição de uma dispersão aquosa de ácido hialurônico (AH) a baixa rotação. O diâmetro hidrodinâmico médio das nanopartículas não revestidas foi de 152,3 nm, com um índice de polidispersividade médio igual a 0,055. O potencial zeta médio dessas partículas foi -0,678 mV. O diâmetro hidrodinâmico médio das nanopartículas revestidas com AH obtido foi de 196,9 nm, com um índice de polidispersividade médio igual a 0,440. O potencial zeta médio dessas partículas foi de -25,6 mV. Os valores resultantes dessas análises são indicativos da estabilidade das nanopartículas obtidas e da boa reatividade dos monômeros dos cianoacrilatos. Ainda, pelos resultados é possível confirmar a ocorrência do revestimento. Assim, a eficiência do processo de revestimento das nanopartículas pode ser comprovada por meio dos resultados das análises de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e pelos resultados das análises de espectroscopia de absorção na região do infravermelho. Para quantificar o fármaco associado às nanopartículas, um método empregando espectrofotometria derivada (ED1) no UV aplicando a técnica do ponto de anulação foi desenvolvido e validado. Tal método possibilitou a eliminação da interferência dos excipientes, o que permitiu a quantificação do AZT na suspensão de nanopartículas com precisão e exatidão adequadas. A porcentagem de fármaco associado às nanoestruturas obtidas pelo método foi de 64%, considerado satisfatório. As nanopartículas foram incorporadas a uma formulação base de gel de Carbopol® 940 que, apresentou estabilidade após ser submetida a diferentes condições de armazenamento, com incidência de luz e variação da temperatura

Zidovudine (AZT) is still the most widely used drug in the treatment of AIDS, alone or in combination with other antiretroviral drugs, however it is indicated in high doses and has adverse effects that compromise patient compliance to treatment. Thus, a new zidovudine delivery system made of poly (n-butyl-cyanoacrylate) nanoparticles coated with hyaluronic acid (HA) was developed and characterized in order to extend the drug release and reduce its toxicity. The nanoparticles have been widely studied as drug carriers once they remain in circulation for a longer period and, consequently, release the drug gradually. For the polymerization, and, therefore synthesis of nanoparticles, n-butyl-cyanoacrylate and Dextran® were added to 0.1 M HCl (pH 2.5) and stirred at 800 rpm for 1 hour. AZT was added and the reaction was neutralized by the addition of 0.1 M NaOH after 3 more hours of agitation. After filtration the particles were coated by addition of an aqueous dispersion of hyaluronic acid (HA) at low revs. The mean hydrodynamic diameter of non-coated nanoparticles was 152.3 nm with an average polydispersity index of 0.055. The average zeta potential of these particles was -0.678 mV. The average hydrodynamic diameter of the coated nanoparticles was 196.9 nm, presenting an average polydispersity index of 0.440. The average zeta potential of these particles was -25.6 mV. The resulting values of these tests are indicative not only of the stability of the obtained nanoparticles but also the good reactivity of the monomers of cyanoacrylates. Moreover, the results can confirm the occurrence of coating. Thus, the efficiency of the coating process of the nanoparticles can be demonstrated by the results of the analysis of differential scanning calorimetry (DSC) and the results of the absorption spectroscopy in the infrared region. In order to quantify the drug associated with the nanoparticles, a method employing derivative spectrophotometry (ED1) UV applying the zero-crossing technique was developed and validated. This method allowed the elimination of interference of excipientes, allowing the quantification of AZT nanoparticles in suspension with adequate accuracy and precision. The percentage of the drug associated with the obtained nanostructures by the method was 64%. The nanoparticles were incorporated into a Carbopol® 940 gel formulation, which was stable after being subjected to different storage conditions, with incidence of light and temperature variation

Estabilidad de una formulación de zidovudina solución oral 1 mg/mL / Stability of a1 mg/mL oral solution zidovudine

Se realizó la evaluación del desempeño de un método analítico por cromatografía líquida de alta resolución, aplicable al estudio de estabilidad de zidovudina solución oral 1 mg/mL. El método analítico resultó lineal, preciso, específico y exacto en el rango de concentraciones estudiadas. Se desarrolló el estudio de estabilidad de la solución oral de zidovudina 1 mg/mL y se determinó su fecha de vencimiento. El estudio de vida de estante se desarrolló por un periodo de 24 meses a temperatura ambiente; mientras que el de estabilidad acelerada se efectuó sometiendo el producto a la influencia de la humedad y la temperatura; se realizó el análisis durante 3 meses. La formulación cumplió con las especificaciones de calidad descritas en la Farmacopea. Los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante después de transcurridos los 24 meses indicaron que el producto mantiene los parámetros que determinan su calidad durante ese tiempo, y en los estudios acelerados no se observó degradación significativa del producto. Se estableció 2 años como fecha de vencimiento en las condiciones señaladas

The carrying out of a high-performance liquid chromatography analytical method was assessed; applicable to stability study of oral solution zidovudine (1 mg/mL) was made. The analytical method was linear, precise, specific and exact in the study concentrations. The stability study of oral solution zidovudine (1 mg/mL) was conducted determining expiring date. The shelf life study was conducted over 24 months at room temperature; whereas that of accelerated stability was conducted with the product under wet and temperature conditions; analysis was carried out over three months. Formula met quality specifications described in Pharmacopeia. Results from the shelf life study demonstrated that product keeps the parameters determining its quality during that time and in accelerated studies there was not significant product degradation. Under above mentioned conditions two years were established as expiring date

Evaluación de desempeño del método de ensayo de disolución para tabletas de zidovudina 300 mg producidas en Cuba / Performance assessment of dissolution assay method of 300 mg of Zidovudine tablets produced in Cuba

Se validó un método por cromatografía líquida de alta resolución para evaluar la disolución de las tabletas de zidovudina 300 mg producidas en Cuba, con detección ultravioleta a 265 nm. Se evaluaron los parámetros de especificidad, linealidad, precisión e influencia de la filtración. En el estudio de la influencia de la filtración se demostró que a través del filtro de línea, no se absorbe el principio activo, ni se aportan interferencias al filtrado, por lo que se recomienda su empleo. Se demostró la especificidad del método al no observarse interferencias de los excipientes de la formulación, en la determinación del principio activo. La curva de linealidad se realizó en el intervalo de concentraciones estudiadas con un coeficiente de correlación igual a 0,999. El método resultó preciso ya que los valores se encontraron dentro de los límites establecidos. Se realizó además la comparación estadística de los perfiles de disolución de las tabletas producidas en Cuba contra el Retrovir® (medicamento líder), lo cual demostró que existe similitud entre el perfil de liberación de las formulaciones

A high-performance liquid chromatography method was validated to assess the dissolution of 300 mg Zidovudine tablets manufactured in Cuba with 265 nm ultraviolet (UV) detection. Filtration specificity, linearity, accuracy parameters were assessed. In influence filtration study it was shown that through the line-filter the active principle it isn't absorbed and without filtrate interferences thus it is recommended its use. It was possible to demonstrate the method specificity due to no interferences of the formula excipients in active principle assessment. Linearity curve was drawed in the interval of study concentrations with a correlation coefficient similar to 0.999. The method was precise since the values were within the established limits. Also, we made a statistical comparison of dissolution profiles of tablets manufactured in Cuba versus Retrovir® (leading drug) demonstrating that there is a similarity between the formulas release profile

Determination of the melting temperature, heat of fusion, and purity analysis of different samples of zidovudine (AZT) using DSC / Determinação da temperatura de fusão, calor de fusão e pureza análise de diferentes amostras de zidovudina (AZT) por DSC

The determination of chemical purity, melting range, and variation of enthalpy in the process of characterizing medicines is one of the principal requirements evaluated in quality control of the pharmaceutical industry. In this study, the method of purity determination using DSC was outlined, as well as the application of this technique for the evaluation of commercial samples of zidovudine (AZT) (raw material) supplied by different laboratories. To this end, samples from six different laboratories (A, B, C, D, E, and F) and the standard reference (R) from the United States Pharmacopeia (USP) were analyzed. The DSC curves were obtained in the temperature range of 25 to 200 ºC under the dynamic atmosphere of N2 (50 mL min-1), heating rate of β=2 ºC min-1, using an Al capsule containing approximately 2 mg of sample material. The results demonstrated that the standard reference presented a proportion of 99.83 percent whereas the AZT samples presented a variation ranging from 97.59 to 99.54 percent. In addition, the standard reference was found to present a temperature of onset of melting point of 122.80 ºC. Regarding the samples of active agents provided by the different laboratories, a variation ranging from 118.70 to 122.87 ºC was measured. In terms of ΔHm, the samples presented an average value of 31.12 kJ mol-1.

A determinação da pureza química, a faixa de fusão e a variação de entalpia envolvida no processo de caracterização de fármacos é um dos principais requisitos avaliados no controle de qualidade em indústrias farmacêuticas. Neste trabalho é feita uma breve abordagem sobre o método de determinação de pureza utilizando DSC, assim como a aplicação desta técnica para avaliação de amostras comerciais de zidovudina (AZT) (matéria-prima) fornecida por diferentes laboratórios. Para tal, foram analisadas amostras de seis diferentes laboratórios (A,B,C,D,E e F) e a substância química de referência (R) da United States Pharmacopeia (USP). As curvas DSC foram obtidas na faixa de temperatura entre 25 a 200 ºC, sob atmosfera dinâmica de N2 (50 mL min-1), β=2 ºC min-1, utilizando cápsula de Al contendo aproximadamente 2 mg de amostra. De acordo com os resultados, pode-se observar que a substância química de referência apresentou teor igual a 99,83 por cento e que as amostras de AZT apresentaram uma faixa de variação entre 97,59 e 99,54 por cento. Pode-se verificar, ainda, que a substância química de referência apresentou uma temperatura onset de fusão igual a 122,80 ºC. Para as amostras dos princípios ativos fornecidos pelos diferentes laboratórios, pode-se verificar uma faixa de variação entre 118,70 e 122,87 ºC. No que se refere ao ΔHm, as amostras apresentaram valor médio de 31,12 kJ.mol-1.

Estabilidad de una formulación de zidovudina tabletas 300 mg / Formula stability of 300 mg Zidovudine tablets

Se desarrolló la validación de un método analítico por cromatografía líquida de alta resolución, aplicable al estudio de estabilidad de zidovudina tabletas 300 mg. El método analítico validado resultó lineal, preciso, específico y exacto. Se desarrolló el estudio de estabilidad de las tabletas de zidovudina 300 mg y se determinó su fecha de vencimiento. Este estudio se realizó por los métodos de vida de estante y de estabilidad acelerada mediante cromatografía líquida de alta resolución, validado en el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (La Habana, Cuba). El estudio de vida de estante se desarrolló por un periodo de 24 meses a temperatura ambiente; mientras que el estudio de estabilidad acelerada se efectuó sometiendo el producto a la influencia de la luz y la humedad durante 3 meses y la temperatura durante 6 meses. La formulación de zidovudina tabletas 300 mg cumplió con las especificaciones de calidad descritas en la farmacopea. Los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante después de transcurridos los 24 meses indican que el producto mantuvo los paràmetros que determinan su calidad durante ese tiempo, y en los estudios acelerados no se observó degradación significativa del producto. Se estableció 2 años como fecha de vencimiento en las condiciones señaladas.

Authors developed a validation of analytical method by high-performance liquid chromatography applicable to stability study of Zidovudine (300 mg tablets). The validated analytical method was linear, specific and exact. Above mentione study was develped determing its expiry date. This estudy was conducted by fixed life and of accelerated stability methods by high-performance liquid chromatography, validated in Drugs Research and Development Center (Havana, Cuba). Fixed life study was conducted during 24 months at room temperature whereas the accelerated stability study was conducted exposing the product to light influence and humidity during three months and to temperature during 6 months. Zidovudine formula (300 mg tablets) fulfilled the quality specifications described in Pharmacopeia. After 24 months results of stability study by fixed life showed that product maintained the parameters determining its quality during that period and in accelerated studies there was not a significan degradation of product. Two years was established as expiry date in above mentioned conditions.

Effect of experimental liver damage by CCl4 on the pharmacokinetics of zidovudine in rats

The effect of CCL4-induced hepatic damage on the pharmacokinetics of zidovudine [AZT] was investigated, in rats, in three phases. The animals were given AZT in phase I, and the results were considered as the control. In the second phase, the rats were administered an oral dose of ml/kg ccl4 to induce acute liver damage. Chronic liver damage was induced in phase III by SC injection of ccl4 [1 ml/kg] every other day for 4 weeks. Rats were administered AZT as an IP dose of 3mg/kg in the three phases. A sensitive HPLC assay was used to measure AZT serum concentrations. The mean AUC after no, acute, and chronic liver damage were 1.95,2.40, and 2.97 mg.hr/l, respectively [p<0.05]. the mean elimination half-life was significantly longer [p<0.05] in the induced chronic liver damage group [2.21 +/- 1.2 hr] compared with rats with rats with no treatment [0.7 +/- 0.23 hr] or with acute liver damage [1.31 +/- 0.28 hr]. the same trend was observed with MRT and AUMC among animals in different experiments. In addition, CI/F was significantly lower [p<0.01] for for rats in phase III compared with rats in the other phases. Rats with induced chronic liver damage eliminate AZT more slowly than rats with acute liver damage [p<0.05]. the present findings indicate that the rat model could be used tostudy the effect of liver impairment on the pharmacokinetics of AZT; the use of AZT in AIDS patients with hepatic impairmant should be closely monitored

Antivirais / Antivirals

Doenças causadas por vírus representam dificuldades terapêuticas. O conjunto de medicamentos antivirais disponíveis é ainda relativamente pequeno, mas tem crescido nos últimos anos em razäo de enormes investimentos materiais e de talentos: a síndrome da imunodeficiência adquirida é, certamente, o motivo principal dessa procura, mas näo o único. Com a presente atualizaçäo, dedicada a oftalmologistas, o modo de açäo, as aplicaçöes, os efeitos adversos, as apresentaçöes e a posologia dos principais quimioterápicos desse grupo, assim como novidades e perspectivas, säo aqui resumidas