Este articulo es un Preprint
Los preprints son informes de investigación preliminares que no han sido certificados por revisión por pares. No deben considerarse para guiar la práctica clínica o los comportamientos relacionados con la salud y no deben publicarse en los medios como información establecida.
Los preprints publicados en línea permiten a los autores recibir comentarios rápidamente, y toda la comunidad científica puede evaluar de forma independiente el trabajo y responder adecuadamente. Estos comentarios se publican junto con los preprints para que cualquiera pueda leer y servir como una revisión pospublicación.
Resistance mechanisms of SARS-CoV-2 3CLpro to the non-covalent inhibitor WU-04 (preprint)
biorxiv; 2023.
Preprint
en Inglés
| bioRxiv | ID: ppzbmed-10.1101.2023.11.01.564972
ABSTRACT
Drug resistance poses a significant challenge in the development of effective therapies against SARS-CoV-2. Here, we identified two double mutations, M49K/M165V and M49K/S301P, in the 3C-like protease (3CLpro) that confer resistance to a novel non-covalent inhibitor, WU-04. Crystallographic analysis indicates that the M49K mutation destabilizes the WU-04 binding pocket, impacting the binding of WU-04 more significantly than the binding of 3CLpro substrates. The M165V mutation directly interferes with WU-04 binding. The S301P mutation, which is far from the WU-04 binding pocket, indirectly affects WU-04 binding by restricting the rotation of 3CLpros C-terminal tail and impeding 3CLpro dimerization. We further explored 3CLpro mutations that confer resistance to two clinically used inhibitors ensitrelvir and nirmatrelvir, and revealed a trade-off between the catalytic activity, thermostability, and drug resistance of 3CLpro. We found that mutations at the same residue (M49) can have distinct effects on the 3CLpro inhibitors, highlighting the importance of developing multiple antiviral agents with different skeletons for fighting SARS-CoV-2. These findings enhance our understanding of SARS-CoV-2 resistance mechanisms and inform the development of effective therapeutics.
Texto completo:
Disponible
Colección:
Preprints
Base de datos:
bioRxiv
Idioma:
Inglés
Año:
2023
Tipo del documento:
Preprint
Similares
MEDLINE
...
LILACS
LIS