Este artigo é um Preprint
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Accelerating Inhibitor Discovery for Multiple SARS-CoV-2 Targets with a Single, Sequence-Guided Deep Generative Framework (preprint)
researchsquare; 2022.
Preprint
em Inglês
| PREPRINT-RESEARCHSQUARE | ID: ppzbmed-10.21203.rs.3.rs-1648691.v1
ABSTRACT
The COVID-19 pandemic has highlighted the urgency for developing more efficient molecular discovery pathways. As exhaustive exploration of the vast chemical space is infeasible, discovering novel inhibitor molecules for emerging drug-target proteins is challenging, particularly for targets with unknown structure or ligands. We demonstrate the broad utility of a single deep generative framework toward discovering novel drug-like inhibitor molecules against two distinct SARS-CoV-2 targets — the main protease (Mpro) and the receptor binding domain (RBD) of the spike protein. To perform target-aware design, the framework employs a target sequence-conditioned sampling of novel molecules from a generative model. Micromolar-level in vitro inhibition was observed for two candidates (out of four synthesized) for each target. The most potent spike RBD inhibitor also emerged as a rare non-covalent antiviral with broad-spectrum activity against several SARS-CoV-2 variants in live virus neutralization assays. These results show that a broadly deployable machine intelligence framework can accelerate hit discovery across different emerging drug-targets.
Texto completo:
Disponível
Coleções:
Preprints
Base de dados:
PREPRINT-RESEARCHSQUARE
Assunto principal:
COVID-19
Idioma:
Inglês
Ano de publicação:
2022
Tipo de documento:
Preprint
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