Population Pharmacokinetics of Digoxin in Nonagenarian Patients: Optimization of the Dosing Regimen.

OBJECTIVE: The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model of digoxin in patients over 90 years old and to propose an equation for adjusting digoxin dose in this population. METHODS: We included 326 nonagenarian patients admitted to Severo Ochoa University Hospital (Spain) who received digoxin and were under therapeutic drug monitoring. All data were retrospectively collected, and population modeling was performed with non-linear mixed-effect modeling software (NONMEM®). One- and two-compartment models were tested to calculate digoxin clearance (Cl), volume of distribution (Vd), absorption rate constant (Ka), and bioavailability (bioavailable fraction, F). The covariates were evaluated by stepwise covariate model building, and the final model was internally validated by bootstrap analysis with 1000 resamples. External validation was performed with another population of 95 patients with the same characteristics as the modeling group. RESULTS: The population was 26% males, with a mean age of 93.2 years (90-103 years), mean creatinine 1.11 mg/dL (0.42-3.81 mg/dL), and mean total body weight 61.2 kg (40-100 kg). The pharmacokinetics of digoxin were best described by a one-compartment model (ADVAN2 TRANS2), with first-order conditional estimation with interaction. The covariates with influence on our model were creatinine clearance based on the Cockcroft-Gault equation (CG), serum potassium (K), co-administration of loop diuretics, and sex: Cl/F = 4.55 · (CG/36.4)0.468 · 0.83LD · 1.21SEX; Vd/F = 355 · (K/4.3)-0.849; Ka = 1.22 h-1 [where LD indicates loop diuretics (1 for administered, 0 for otherwise) and SEX indicates patient sex (1 for male, 0 for female)]. Based on our results, we proposed an equation to adjust the digoxin dosing regimen in nonagenarian patients: dose (mg) = 0.144 · (CG/36.4)0.468 · 0.83LD · 1.21SEX. CONCLUSIONS: The greatest influence on digoxin clearance came from renal function calculated by the Cockcroft-Gault equation. Vd was decreased by K. The model developed showed a precise predictive performance to be applied for therapeutic drug monitoring.

Population pharmacokinetics of digoxin in elderly patients: A systematic review.

OBJECTIVE: To resume the available literature about digoxin population pharmacokinetic studies in elderly patients. To identify the  pathophysiological changes in this subpopulation with clinical implications on  digoxin pharmacokinetics. METHOD: A systematic review was performed regarding the population pharmacokinetic studies in elderly patients receiving digoxin. Pub-Med, ISI Web of Science, SCOPUS and Science Direct were used to identify the articles with the descriptors ("Digoxin"[Mesh]) AND ("Pharmacokinetics"[Mesh]) AND ("Aged"[Mesh] OR "Elderly"[Mesh]), followed by a manual search. RESULTS: Nine studies were found and reviewed, five of them carried out in  Asian patients. NONMEM was used for pharmacokinetic analysis of digoxin  blood levels, being mostly described by a one-compartment model. Serum  creatinine, body weight and concomitant administration of calcium channel  blockers are the covariates that most frequently influence digoxin  pharmacokinetics in elderly patients. CONCLUSIONS: Elderly people present pathophysiological changes with influence  on the pharmacokinetics of many drugs. The covariates with most influence on digoxin pharmacokinetics should be considered when adjusting this drug dosage in elder patients to achieve optimum health benefits and prevent possible side effects.

OBJETIVO: Resumir la literatura disponible sobre los estudios de farmacocinética poblacional de digoxina en pacientes de edad avanzada e  identificar los cambios fisiopatológicos en esta subpoblación, que conllevan implicaciones clínicas en la farmacocinética de la digoxina.Método: Se realizó una revisión sistemática de los estudios de farmacocinética poblacional en pacientes ancianos que recibían digoxina. Se  utilizaron PubMed, ISI Web of Science, SCOPUS y Science Direct para  identificar los artículos con los descriptores ("Digoxin"[Mesh]) AND ("Pharmacokinetics"[Mesh]) AND ("Aged"[Mesh] OR "Elderly"[Mesh]), seguido de una búsqueda manual. RESULTADOS: Se encontraron y revisaron nueve estudios, cinco de los cuales  de desarrollaron en pacientes asiáticos. Se utilizó NONMEM para el análisis  farmacocinético de los niveles plasmáticos de la digoxina, mayoritariamente  descrita como un modelo monocompartimental. Conclusiones: Los pacientes ancianos presentan cambios fisiopatológicos con  gran influencia en la farmacocinética de muchos fármacos. Las covariables con  un mayor impacto en la farmacocinética de la digoxina deben tenerse en  cuenta al ajustar la dosis de este medicamento en pacientes de edad avanzada  con el fin de lograr beneficios óptimos para la salud y prevenir  posibles efectos adversos en esta subpoblación.

Farmacocinética poblacional de la digoxina en pacientes de edad avanzada: Una revisión sistemática / Population pharmacokinetics of digoxin in elderly patients: A systematic review

Objetivo: Resumir la literatura disponible sobre los estudios de farmacocinética poblacional de digoxina en pacientes de edad avanzada e identificar los cambios fisiopatológicos en esta subpoblación, que conllevanimplicaciones clínicas en la farmacocinética de la digoxina.Método: Se realizó una revisión sistemática de los estudios de farmacocinética poblacional en pacientes ancianos que recibían digoxina.Se utilizaron PubMed, ISI Web of Science, SCOPUS y Science Directpara identificar los artículos con los descriptores (“Digoxin”[Mesh]) AND(“Pharmacokinetics”[Mesh]) AND (“Aged”[Mesh] OR “Elderly”[Mesh]),seguido de una búsqueda manual.Resultados: Se encontraron y revisaron nueve estudios, cinco de loscuales de desarrollaron en pacientes asiáticos. Se utilizó NONMEMpara el análisis farmacocinético de los niveles plasmáticos de la digoxina, mayoritariamente descrita como un modelo monocompartimental.Conclusiones: Los pacientes ancianos presentan cambios fisiopatológicos con gran influencia en la farmacocinética de muchos fármacos. Lascovariables con un mayor impacto en la farmacocinética de la digoxinadeben tenerse en cuenta al ajustar la dosis de este medicamento enpacientes de edad avanzada con el fin de lograr beneficios óptimospara la salud y prevenir posibles efectos adversos en esta subpoblación. (AU)

Objective: To resume the available literature about digoxin populationpharmacokinetic studies in elderly patients. To identify the pathophysiological changes in this subpopulation with clinical implications on digoxinpharmacokinetics.Method: A systematic review was performed regarding the population pharmacokinetic studies in elderly patients receiving digoxin. PubMed, ISI Web of Science, SCOPUS and Science Direct were usedto identify the articles with the descriptors (“Digoxin”[Mesh]) AND(“Pharmacokinetics”[Mesh]) AND (“Aged”[Mesh] OR “Elderly”[Mesh]),followed by a manual search.Results: Nine studies were found and reviewed, five of them carriedout in Asian patients. NONMEM was used for pharmacokinetic analysisof digoxin blood levels, being mostly described by a one-compartmentmodel. Serum creatinine, body weight and concomitant administration ofcalcium channel blockers are the covariates that most frequently influencedigoxin pharmacokinetics in elderly patients.Conclusions: Elderly people present pathophysiological changes withinfluence on the pharmacokinetics of many drugs. The covariates withmost influence on digoxin pharmacokinetics should be considered whenadjusting this drug dosage in elder patients to achieve optimum healthbenefits and prevent possible side effects. (AU)

Fundamentos de las interacciones farmacocinéticas (II) / The basis of drug pharmacokinetic interactions (II)

Los fármacos para ser eliminados tienen que sufrir, en la mayoría de los casos, un proceso de modificación química que los transforma en compuestos que pueden ser excretados más fácilmente, sobre todo en orina. En este proceso de biotransformación pueden influir numerosos factores como son la edad, el sexo, factores genéticos, patológicos, ambientales, componentes de la dieta, contaminantes, otros fármacos, etc. Con independencia del o los factores que influyan, las interacciones farmacocinéticas que afectan al metabolismo pueden aumentar o disminuir la cantidad de fármaco disponible para ejercer su acción mediante la inducción o inhibición del mismo. La primera supone una exaltación del metabolismo, mientras que la segunda implica la depresión o atenuación del mismo. Aunque las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son diversas, la manifestación más significativa es la pérdida de eficacia del agente cuyo metabolismo es inducido, además del riesgo de toxicidad que supone la posterior retirada o suspensión del compuesto inductor, desencadenante del proceso. La inducción enzimática se puede manifestar como hetero y autoinducción. La heteroinducción se produce cuando un agente es capaz de exaltar el metabolismo de otro u otros agentes, mientras que la autoinducción ocurre cuando un agente es capaz de aumentar su propio metabolismo. La actividad de las enzimas microsomales puede ser inhibida por diversas sustancias, como los fármacos, aumentando la cantidad de los mismos disponible para ejercer su acción, con lo que el efecto resultante es el mismo que si se incrementase su dosis, existiendo un mayor riesgo de toxicidad. La inhibición del metabolismo, en general, es más fácil de predecir que la inducción, la cual está más afectada por diferencias genéticas entre los individuos. Por su importancia fisiológica, el riñón constituye el órgano más importante para la eliminación de los fármacos y sus metabolitos. La mayoría de las interacciones que afectan a la excreción de los fármacos se producen por alteración en la excreción renal, siendo escasa la información de que se dispone acerca de interacciones que afecten a la excreción extra-renal (AU)

Fundamentos de las interacciones farmacocinéticas ( I ) / The basis of drug pharmacokinetic interactions ( I )

En la actualidad, es frecuente recurrir a la administración conjunta de más de un fármaco para el tratamiento de un estado patológico o de varios coexistentes. Ante esta situación, una de las cuestiones fundamentales que surgen es determinar si la combinación específica de fármacos administrada a un paciente da lugar a una interacción, entendiendo por tal cualquier alteración de la respuesta previsible a la acción de un fármaco como consecuencia de la presencia de otro fármaco, alimentos u otros agentes químicos. Aunque en algunas ocasiones la interacción medicamentosa puede ser beneficiosa desde el punto de vista terapéutico, como ocurre con la administración conjunta de agentes antihipertensivos y diuréticos que mejora la respuesta antihipertensiva, sin embargo, en la mayoría de los casos, presenta consecuencias adversas para el paciente. En general, los efectos adversos pueden ser controlados modificando la dosis, la pauta posológica o bien, recurriendo a la utilización de alguna sustancia que pueda paliar la interacción, aunque resulta mucho más seguro, siempre que sea posible, evitar la asociación de los agentes interactuantes. En este trabajo se aborda el estudio de los fundamentos de las interacciones farmacocinéticas que afectan a los procesos de absorción y distribución de los fármacos en el organismo. Las primeras, se manifiestan fundamentalmente tras la administración de los fármacos por vía digestiva y pueden ocurrir por uno o más de los mecanismos que se indican a continuación: modificación del pH en el lugar de absorción, adsorción, adsorción-intercambio iónico, formación de quelatos o complejos, procesos de competición por un portador, modificación del tránsito gastrointestinal, etc. En las interacciones que afectan a la distribución de los fármacos por el organismo suelen estar implicados procesos de desplazamiento del compuesto unido a las proteínas plasmáticas. La consecuencia más importante de una interacción por desplazamiento sería el aumento de la respuesta farmacológica y, probablemente, también de la toxicidad del agente que es desplazado. Sin embargo, hay que tener en cuenta que dichos aumentos tienen carácter transitorio, debido a la acción compensatoria que supone la mayor eliminación del fármaco, por lo que las repercusiones clínicas de este tipo de interacciones son, en general, de escaso relieve y si se conocen los mecanismos, se pueden prever sus consecuencias (AU)