Oncolytic adenovirus coding for shedding-resistant MICA enhances immune responses against tumors.

Cancer immunotherapies strive to overcome tumor-induced immune suppression and activate antitumor immune responses. Although cytotoxic T lymphocytes (CTLs) play a pivotal role in this process, natural killer (NK) cells have also demonstrated remarkable tumor-killing abilities, given their ability to discriminate tumor cells from normal cells and mediate specific antitumoral cytotoxicity. NK cells activation depends on a balance between activation and inhibition signals from several ligands/receptors. Among them, MICA/NKG2D axis is a master regulator of NK activation. MHC class I chain-related polypeptide A (MICA) expression is upregulated by many tumor cell lines and primary tumors and serves as a ligand for the activating NK group 2D (NKG2D) receptor on NK cells and subpopulations of T cells. However, cancer cells can cleave MICA, making it soluble and de-targeting tumor cells from NK cells, leading to tumor immune escape.In this study, we present ICOVIR15KK-MICAMut, an oncolytic adenovirus (OAdv) armed with a transgene encoding a non-cleavable MICA to promote NK-mediated cell-killing capacity and activate the immune response against cancer cells. We first demonstrated the correct MICA overexpression from infected cells. Moreover, our MICA-expressing OAdv promotes higher NK activation and killing capacity than the non-armed virus in vitro. In addition, the armed virus also demonstrated significant antitumor activity in immunodeficient mice in the presence of human PBMCs, indicating the activation of human NK cells. Finally, OAdv-MICA overexpression in immunocompetent tumor-bearing mice elicits tumor-specific immune response resulting in a greater tumor growth control.In summary, this study highlights the significance of NK cells in cancer immunotherapy and presents an innovative approach using a modified oncolytic virus to enhance NK cell activation and antitumor immune response. These findings suggest promising potential for future research and clinical applications.

Overall survival from tebentafusp versus nivolumab plus ipilimumab in first-line metastatic uveal melanoma: a propensity score-weighted analysis.

BACKGROUND: Tebentafusp demonstrated a superior overall survival (OS) benefit [hazard ratio (HR) 0.51] compared to investigator's choice (82% pembrolizumab) in a randomized, phase III trial (IMCgp100-202; N = 378) in untreated metastatic uveal melanoma (mUM). The 1-year OS rates for tebentafusp and pembrolizumab were 73% and 59%, respectively. In the single-arm GEM1402 (N = 52), the 1-year OS rate for nivolumab plus ipilimumab (N+I) in mUM was 52%. Due to limitations in conducting randomized trials in mUM, we compared OS on tebentafusp or pembrolizumab (IMCgp100-202) to N+I (GEM1402) in untreated mUM using propensity scoring methods. PATIENTS AND METHODS: Analyses were adjusted using propensity score-based inverse probability of treatment weighting (IPTW), balancing age, sex, baseline lactate dehydrogenase (LDH), baseline alkaline phosphatase, disease location, Eastern Cooperative Oncology Group status, and time from primary diagnosis to metastasis. OS was assessed using IPT-weighted Kaplan-Meier and Cox proportional hazard models. Sensitivity analyses using alternative missing data and weights methods were conducted. RESULTS: The primary IPTW analysis included 240 of 252 patients randomized to tebentafusp from IMCgp100-202 and 45 of 52 N+I-treated patients from GEM-1402. Key baseline covariates, including LDH, were generally well balanced before weighting. The IPTW-adjusted OS favored tebentafusp, HR 0.52 [95% confidence interval (CI) 0.35-0.78]; 1-year OS was 73% for tebentafusp versus 50% for N+I. Sensitivity analyses showed consistent superior OS for tebentafusp with all IPTW HRs ≤0.61. IPTW analysis of pembrolizumab versus N+I showed no significant difference in OS (HR 0.72; 95% CI 0.50-1.06). CONCLUSIONS: Tebentafusp was previously shown to provide an OS benefit compared to checkpoint inhibitors or chemotherapy in untreated mUM. Propensity score analysis demonstrated a similar OS benefit for tebentafusp compared with N+I. These data further support tebentafusp as the standard of care in previously untreated human leukocyte antigen (HLA)-A∗02:01+ adult patients with mUM.

Comportamiento del estudio serológico de Lepra. Provincia Camagüey. Año 1999-2003 / No disponible

Teniendo en cuenta lo expresado en la Declaración de Caracas, durante el desarrollo de la Tercera Conferencia Regional de la OPS/OMS sobre la Eliminación de la Lepra de las Américas, en la que se planteó como una necesidad el “disponer de nuevas tecnologías apropiadas que permiten lograr un diagnóstico más temprano a fin de incluir sobre la transmisión hasta lograr la interrupción de la misma”, se decidió poner en práctica esta experiencia de pesquisaje serológico en la Provincia de Camagüey; provincia que mantenía un endemia leprosa por encima del nivel de de eliminación como problema de salud con el objetivo de determinar el comportamiento clínico epidemiológico de la infestación por el Mycobacterium lepraen la Provincia de Camagüey durante los años 1999-2003. Se divide la intervención en tres etapas; en los años 1999-2000 se realiza el estudio de forma general en toda la provincia y de acuerdo a los resultados se decide hacer en los años 2001-2002 sólo a las personas residente en los municipios con prevalencia superior a 1 X 10.000, que residen en la cuadra y manzana donde se notificó un caso nuevo de Hansen. Con estos resultados se decide realizar la serología en el 2003 como norma a todas las personas que tienen relación con un caso nuevo de lepra y además seguir los positivos de serología por 5 años. Se realiza serología a 21.379 personas de población expuesta; de estas 768 personas con serologías positivas de Hansen (por encima del nivel de corte: valores > 0,300) a las que se les realiza baciloscopia, negativa o débil respuesta inmunológica (lepromina por debajo de 5 mm), o al repetir la serología a los 6 meses aumenta el titulo, sin lesiones cutáneas, no toma neural: tratamiento profiláctico con dapsona y rifampicina por 6 meses y seguimiento serológico cada seis meses por año. Si baciloscopia y lepromina, positivas o negativas, con lesiones cutáneas compatibles: casos (..) (AU)

No disponible

Comportamiento del estudio serológico de Lepra. Provincia Camagüey. Año 1999-2003 / No disponible

Teniendo en cuenta lo expresado en la Declaración de Caracas, durante el desarrollo de la Tercera Conferencia Regional de la OPS/OMS sobre la Eliminación de la Lepra de las Américas, en la que se planteó como una necesidad el “disponer de nuevas tecnologías apropiadas que permiten lograr un diagnóstico más temprano a fin de incluir sobre la transmisión hasta lograr la interrupción de la misma”, se decidió poner en práctica esta experiencia de pesquisaje serológico en la Provincia de Camagüey; provincia que mantenía un endemia leprosa por encima del nivel de de eliminación como problema de salud con el objetivo de determinar el comportamiento clínico epidemiológico de la infestación por el Mycobacterium lepraen la Provincia de Camagüey durante los años 1999-2003. Se divide la intervención en tres etapas; en los años 1999-2000 se realiza el estudio de forma general en toda la provincia y de acuerdo a los resultados se decide hacer en los años 2001-2002 sólo a las personas residente en los municipios con prevalencia superior a 1 X 10.000, que residen en la cuadra y manzana donde se notificó un caso nuevo de Hansen. Con estos resultados se decide realizar la serología en el 2003 como norma a todas las personas que tienen relación con un caso nuevo de lepra y además seguir los positivos de serología por 5 años. Se realiza serología a 21.379 personas de población expuesta; de estas 768 personas con serologías positivas de Hansen (por encima del nivel de corte: valores > 0,300) a las que se les realiza baciloscopia, negativa o débil respuesta inmunológica (lepromina por debajo de 5 mm), o al repetir la serología a los 6 meses aumenta el titulo, sin lesiones cutáneas, no toma neural: tratamiento profiláctico con dapsona y rifampicina por 6 meses y seguimiento serológico cada seis meses por año. Si baciloscopia y lepromina, positivas o negativas, con lesiones cutáneas compatibles: casos nuevos de lepra complementando el estudio con biopsia de piel. De las 768 personas fueron tratadas 87 y resultaron enfermos 12. Conclusiones: Se detectó una baja positividad en el estudio serológico efectuado a población de riesgo, siendo los municipios con mayor riesgo de transmisión de la enfermedad: Camagüey y Sierra de Cubitas y Santa Cruz del Sur. Predominó el grupo de edad entre 25 y 34 años, el sexo femenino y la raza blanca, la mayoría de los estudiados poseen nivel de escolaridad medio y se encuentran vinculados laboralmente. Prevaleció la población de riesgo y la fuente de infección ignorada. No se encontraron lesiones cutáneas en la mayor parte de individuos estudiados. En la mayoría de las personas con serologías por encima del nivel de corte se les realizó Mitsuda, se encontró elevada positividad en el test de lepromina y resultados negativos en la baciloscopia, lo que comprueba la baja inefectividad, no obstante se detectaron personas enfermas por el estudio serológico. La mitad de las personas que recibieron tratamiento negativizaron la serología 6 meses después de la intervención. Se trataron 87 personas como PB por 6 meses. Resultaron enfermos 12 personas

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