ABSTRACT
Translating high-confidence (hc) autism spectrum disorder (ASD) genes into viable treatment targets remains elusive. We constructed a foundational protein-protein interaction (PPI) network in HEK293T cells involving 100 hcASD risk genes, revealing over 1,800 PPIs (87% novel). Interactors, expressed in the human brain and enriched for ASD but not schizophrenia genetic risk, converged on protein complexes involved in neurogenesis, tubulin biology, transcriptional regulation, and chromatin modification. A PPI map of 54 patient-derived missense variants identified differential physical interactions, and we leveraged AlphaFold-Multimer predictions to prioritize direct PPIs and specific variants for interrogation in Xenopus tropicalis and human forebrain organoids. A mutation in the transcription factor FOXP1 led to reconfiguration of DNA binding sites and altered development of deep cortical layer neurons in forebrain organoids. This work offers new insights into molecular mechanisms underlying ASD and describes a powerful platform to develop and test therapeutic strategies for many genetically-defined conditions.
ABSTRACT
Gene ontology analyses of high-confidence autism spectrum disorder (ASD) risk genes highlight chromatin regulation and synaptic function as major contributors to pathobiology. Our recent functional work in vivo has additionally implicated tubulin biology and cellular proliferation. As many chromatin regulators, including the ASD risk genes ADNP and CHD3, are known to directly regulate both tubulins and histones, we studied the five chromatin regulators most strongly associated with ASD (ADNP, CHD8, CHD2, POGZ and KMT5B) specifically with respect to tubulin biology. We observe that all five localize to microtubules of the mitotic spindle in vitro in human cells and in vivo in Xenopus. Investigation of CHD2 provides evidence that mutations present in individuals with ASD cause a range of microtubule-related phenotypes, including disrupted localization of the protein at mitotic spindles, cell cycle stalling, DNA damage and cell death. Lastly, we observe that ASD genetic risk is significantly enriched among tubulin-associated proteins, suggesting broader relevance. Together, these results provide additional evidence that the role of tubulin biology and cellular proliferation in ASD warrants further investigation and highlight the pitfalls of relying solely on annotated gene functions in the search for pathological mechanisms.
Subject(s)
Autism Spectrum Disorder , Autistic Disorder , Humans , Autistic Disorder/genetics , Autistic Disorder/complications , Autistic Disorder/metabolism , Chromatin/metabolism , Autism Spectrum Disorder/genetics , Autism Spectrum Disorder/pathology , Tubulin/metabolism , Histones/metabolism , Microtubules/metabolism , Spindle Apparatus/metabolismABSTRACT
Comenta la disposición del Servicio de Sanidad Animal de la Argentina sobre la obligatoriedad del control de Listeria monocytogenes en todos los establecimientos con inspección veterinaria nacional. Menciona el procedimiento que se realiza en el laboratorio de microbiología de alimentos del SENASA. Presenta un esquema del criterio a seguir ante un hallazgo del mencionado bacilo anaerobio, agente etiológico que produce la enfermedad llamada listeriosis. Finalmente concluye en que si bien se trata de un germen muy difundido, las medidas higiénicas antes, durante y después de la elaboración del producto, puden minimizar el riesgo de su aparición
Subject(s)
Food Contamination , Food Analysis , MicrobiologyABSTRACT
Detalla la cantidad de muestras analizadas y sus resultados en el marco del Programa de residuos de antibióticos dependientes del SENASA (Argentina). El método utilizado es de fundamento microbiológico y se divide en dos etapas consecutivas:-Etapa cualitativa: test del hisopo, -Etapa identificación cuantificación: bioensayo utilizando cepas de sensibilidad y resistencia a diferentes tipos de antibióticos
Subject(s)
Food Contamination , Microbiological Techniques , Anti-Bacterial AgentsABSTRACT
Comenta las disposiciones tomadas en la Argentina a partir del año 1991 y como consecuencia de haberse detectado los primeros casos de cólera en el país. Según las mismas se prohibían la importación de pescados y mariscos frescos, congelados o en conservas procedentes del Perú y otros países limitrófes, a partir de l992 se mantiene la prohibición sobre los productos pesqueros peruanos y se exige que todos los productos, subproductos y derivados de origen animal procedentes de regiones próximas a zonas afectadas se han sometidos, a su ingreso al país, a los análisis que certifiquen la ausencia de Vibrio cholerae. Explica como se realiza el muestreo para determinado control, la metodología empleada y las pruebas bioquímicas indispensables. Expone los resultados de los controles realizados durante el primer cuatrimestre de l992. Enumera finalmente otros medidas fundamentales a tomar para prevenir la expansión del cólera
Subject(s)
Cholera , Microbiological TechniquesABSTRACT
Comenta las disposiciones tomadas en la Argentina a partir del año 1991 y como consecuencia de haberse detectado los primeros casos de cólera en el país. Según las mismas se prohibían la importación de pescados y mariscos frescos, congelados o en conservas procedentes del Perú y otros países limitrófes, a partir de l992 se mantiene la prohibición sobre los productos pesqueros peruanos y se exige que todos los productos, subproductos y derivados de origen animal procedentes de regiones próximas a zonas afectadas se han sometidos, a su ingreso al país, a los análisis que certifiquen la ausencia de Vibrio cholerae. Explica como se realiza el muestreo para determinado control, la metodología empleada y las pruebas bioquímicas indispensables. Expone los resultados de los controles realizados durante el primer cuatrimestre de l992. Enumera finalmente otros medidas fundamentales a tomar para prevenir la expansión del cólera
Subject(s)
Cholera , Microbiological TechniquesABSTRACT
Detalla la cantidad de muestras analizadas y sus resultados en el marco del Programa de residuos de antibióticos dependientes del SENASA (Argentina). El método utilizado es de fundamento microbiológico y se divide en dos etapas consecutivas:-Etapa cualitativa: test del hisopo, -Etapa identificación cuantificación: bioensayo utilizando cepas de sensibilidad y resistencia a diferentes tipos de antibióticos
Subject(s)
Anti-Bacterial Agents , Food Contamination , Microbiological TechniquesABSTRACT
Comenta la disposición del Servicio de Sanidad Animal de la Argentina sobre la obligatoriedad del control de Listeria monocytogenes en todos los establecimientos con inspección veterinaria nacional. Menciona el procedimiento que se realiza en el laboratorio de microbiología de alimentos del SENASA. Presenta un esquema del criterio a seguir ante un hallazgo del mencionado bacilo anaerobio, agente etiológico que produce la enfermedad llamada listeriosis. Finalmente concluye en que si bien se trata de un germen muy difundido, las medidas higiénicas antes, durante y después de la elaboración del producto, puden minimizar el riesgo de su aparición
