Análisis coste-efectividad del tratamiento de la epilepsia parcial refractaria: un modelo de simulación de pregabalina y levetiracetam / Analysis of the cots-effectiveness of treatment for refractory partial epilepsy: a simulation model for pregabalin levetiracetam

Estimar el coste-efectividad del tratamiento adyuvante con pregabalina (PGB) o levetiracetam (LEV)frente a la terapia estándar (TE) en pacientes con epilepsia parcial refractaria en España. Pacientes y métodos. Mediante técnicas de simulación dinámica, se estimó el coste-efectividad de PGB (300 mg/día) y LEV (2.000 mg/día) frente a la TE en una cohorte hipotética de 1.000 pacientes. Los datos de eficacia y seguridad proceden de dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados con placebo. Los costes sanitarios directos (derivados del manejo de la enfermedad y de los eventos adversos) se estimaron utilizando costes de 2007. Los resultados incluyeron el número anual de días libres de crisis adicionales, los efectosadversos y los años de vida ajustados por calidad de vida (AVAC) ganados. Se calculó el coste-efectividad incremental (ICER) por día adicional libre de crisis y por AVAC ganado. Resultados. Comparado con la TE, la PGB proporciona 43,3 ± 4,8 (media ± error estándar) días adicionales libres de crisis y 0,04 ± 0,006 AVAC ganados. Los correspondientes resultadoscon LEV fueron 24,3 ± 6,2 y 0,025 ± 0,007, respectivamente. El coste total anual por paciente (en euros) fue de 1.843 con PGB, 3.018 con LEV y 897 con TE. El ICER medio de PGB frente a la TE fue de 22 euros (IC 95% = 19-27) por día libre de crisis adicional y 23.881 euros (IC 95% = 19.206-30.247) por AVAC ganado. Las estimaciones correspondientes para el LEVfueron 95 euros (IC 95% = 60-177) y 95.904 euros (IC 95% = 57.137-203.169), respectivamente. Conclusiones. En pacientes con epilepsia parcial refractaria, en comparación con la TE, la PGB proporciona un mejor coste-efectividad que el LEV por día adicional libre de crisis y por AVAC ganado

To estimate the cost-effectiveness (C-E) of pregabalin (PGB) or levetiracetam (LEV) relative to standardtherapy (ST) as add-on anti-epileptic therapy in patients with partial refractory epilepsy in Spain. Patients and methods. Using stochastic simulation techniques, we estimated the C-E of PGB (300 mg/day) and LEV (2,000 mg/day) in a hypothetical cohort of 1,000 patients (vs ST). The model used data of efficacy and safety from two randomized controlled clinical trials.Direct medical costs (caused by handling of the disease and the adverse events were estimated using year-2007 prices. Model outcomes included number of additional seizure-free days (over one year), adverse events and quality adjusted life-years (QALYs). We calculated the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per additional seizure-free day and QALY gained.Results. Compared with ST, treatment with PGB yielded an estimated 43.3 ± 4.8 (mean ± standard error) additional seizurefree days, and a gain of 0.04 ± 0.0006 QALYs over one year. Comparable results for LEV vs ST were 24.3 ± 6.2 and 0.025 ± 0.007 QALYs, respectively. The annual total cost (in euros) per patient was 1,843 with PGB, 3,018 with LEV and 897 with ST.Mean ICER for PGB vs ST were 22 euros (95% CI = 19-27) per additional seizure-free day, and 23,881 euros (95% CI = 19,206-30,247) per QALY gained; estimates for LEV were 95 euros (CI 95% = 60-177) and 95,904 euros (CI 95% = 57,137- 203,169) respectively. Conclusions. In patients with partial refractory epilepsy, when compared with ST, PGB demonstrated better ICER per additional seizure-free day and QALY gained than LEV

Natalizumab en el tratamiento de la esclerosis múltiple / Natalizumab in the treatment of multiple sclerosis

Revisar y actualizar la información sobre el mecanismo de acción del natalizumab y su eficacia en el tratamientode la esclerosis múltiple (EM). Desarrollo. El natalizumab, un anticuerpo humanizado monoclonal frente a la integrina alfa-4, se une a su receptor en la superficie de los linfocitos e impide la transmigración de éstos a las zonas inflamadasdel tejido cerebral. Además, parece que el natalizumab disminuye la activación de los linfocitos T que ocurre tras su infiltración en el parénquima cerebral y puede contribuir a la apoptosis de los linfocitos T en estos tejidos. Se han llevado a cabo dosgrandes ensayos clínicos multicéntricos de dos años de duración (AFFIRM y SENTINEL), que demuestran una eficacia superior a la conocida hasta ahora en la prevención de las recaídas y de la progresión de la EM. El natalizumab redujo la frecuencia anual de las recaídas en un 68 y 54% en estos ensayos respectivamente (p < 0,001). Además, también disminuyó significativamenteel riesgo de progresión de la discapacidad en un 42 y un 24%, respectivamente. Según los resultados del estudioAFFIRM, los acontecimientos adversos que fueron significativamente más frecuentes en el grupo tratado con natalizumab que en el grupo placebo fueron la fatiga (27 frente a 21%) y las reacciones alérgicas (9 frente a 4%). La incidencia de reaccionesde hipersensibilidad graves descritas como anafilácticas o anafilactoides fue baja (< 1%) y respondieron adecuadamente al tratamiento habitual. En el estudio SENTINEL se diagnosticaron dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva(LMP), uno de ellos mortal, en el grupo tratado con natalizumab asociado a interferón beta-1a. Conclusiones. El natalizumab ha demostrado reducir el riesgo de progresión sostenida de discapacidad y la frecuencia de recaídas clínicamente detectadas en pacientes con EM remitente recurrente. A pesar de su bajo riesgo de producción de reacciones adversas, debe vigilarse alos pacientes tratados con natalizumab a intervalos regulares para detectar cualquier aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos que pudieran ser indicativos de LMP, y su empleo debe restringirse a las indicaciones aprobadas

To review and update the mechanism of action of natalizumab and its efficacy in the treatment of multiplesclerosis (MS). Development. Natalizumab, an anti-alfa-4 integrin monoclonal humanized antibody, binds to lymphocyte surface receptors to prevent transmigration of lymphocytes to areas of inflammation into the brain tissue. Furthermore, natalizumab appears to reduce T-cell activation following their infiltration of the brain parenchyma and may contribute toT-cell apoptosis in these tissues. Two large two-year, multicenter phase III trials (AFFIRM and SENTINEL) have been completed and demonstrate previously unseen efficacy in preventing MS relapses and disease progression. Natalizumabreduced the rate of clinical relapse at one year by 68 and 54% respectively in these trials (p < 0.001). Moreover, natalizumab reduced significantly the risk of sustained progression of disability by 42 and 24% respectively. Based on results from theAFFIRM study, the adverse events that were significantly more frequent in the natalizumab group than in the placebo group were fatigue (27 vs. 21%) and allergic reaction (9 vs. 4%). There was a low incidence (< 1%) of serious systemic hypersensitivityreactions described as anaphylactoid or anaphylactic, and they appear to be effectively managed by post-treatment observation and by timely and appropriate medical treatment. In the SENTINEL study, two cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), one of which was fatal, were diagnosed in natalizumab plus interferon beta-1a treated patients.Conclusions. Natalizumab reduced the risk of the sustained progression of disability and the rate of clinical relapse in patients with relapsing MS. In spite of their low risk of adverse reactions, patients must be monitored at regular intervals for any newor worsening neurological symptoms or signs that may be suggestive of PML, and natalizumab use must be restricted to the indicated patients

Politerapia en epilepsia: la necesidad, la ausencia de pruebas y la aproximación razonada / Combination therapy in epilepsy: the need, the absence of evidence and the rational approach

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Pregabalina. Aportaciones de los ligandos <2TM de canales de calcio en el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropatico / Pregabalin: new therapeutic contributions of calcium channel protein ligands on epilepsy and neuropathic pain

Objetivo. Revisar y actualizar las aportaciones de una nueva clase de fármacos, denominados ligandos α2δ de canales de calcio, al tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. Desarrollo. Los fármacos que se unen en el sistema nervioso central a la subunidad auxiliar α2δ de los canales de calcio dependientes del voltaje constituyen un nuevo tipo de antiepilépticos. La gabapentina y la pregabalina pertenecen a este grupo de medicamentos. La pregabalina es un análogo de la gabapentina más potente y efectivo, que actúa como un potente ligando para dicha subunidad. Su efecto antiepiléptico se debe probablemente a su capacidad para disminuir la liberación de neurotransmisores en las neuronas epileptogénicas activadas, sin que se hayan demostrado efectos sobre los receptores o los sistemas de neurotransducción asociados de tipo gabérgico. En varios ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, la pregabalina (150-600 mg/día) ha demostrado ser eficaz y bien tolerada en el tratamiento combinado de las crisis epilépticas parciales. En distintos ensayos clínicos doble ciego, la pregabalina (150-600 mg/día) fue superior al placebo en el control del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética. La pregabalina presenta en humanos una absorción rápida y completa, y una farmacocinética lineal y muy predecible, características que permiten un fácil manejo en la práctica asistencial. La actividad farmacológica de la pregabalina y la gabapentina son similares, pero no idénticas, y la pregabalina muestra posibles ventajas. Conclusiones. La pregabalina y los ligandos α2δ de canales de calcio muestran aportaciones relevantes en el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. En el tratamiento del dolor neuropático periférico, si los criterios de eficacia utilizados son tanto el alivio del dolor como la calidad de vida, se ha sugerido que gabapentina/pregabalina sean los medicamentos de elección (AU)

Aim. To review and update the contributions of a new class of drugs, named calcium channel α2δ protein ligands, on the treatment of epilepsy and neuropathic pain. Development. A novel class of anticonvulsants are ligands for the auxiliaryassociated protein α2δ subunit of voltage-gated calcium channels in the central nervous system. Gabapentin and pregabalin are members of this group. Pregabalin is a higher-potency and higher-effective analogue of gabapentin that act as a potent ligand for this site. The anticonvulsant action of pregabalin is probably due to its ability to reduce neurotransmitter release from activated epileptogenic neurons, without demonstrated effects on GABAergic receptors or mechanisms. In well-done clinical trials, pregabalin 150-600 mg/day has been shown to be highly effective and well tolerated as adjunctive therapy in patients with partial seizures. In several randomized, double-blind, clinical trials, oral pregabalin 150-600 mg/day was superior to placebo in relieving neuropathic pain associated with diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Pregabalin demonstrates in humans an extensive and rapid absorption and a highly predictable and linear pharmacokinetics, a profile that makes it easy to use in clinical practice. The pharmacological activity of pregabalin is similar but not identical to that of gabapentin, and pregabalin shows possible advantages. Conclusions. Pregabalin and calcium channel α2δ protein ligands showed relevant advances on epilepsy and neuropathic pain treatment. In peripheral neuropathic pain conditions, if the criteria for efficacy are based on both pain relief and quality of life measures, pregabalin/gabapentin are suggested as choice treatment (AU)

Oxcarbazepina en el tratamiento de la epilepsia. Revisión y actualización / Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy. A review and update

Objetivo. Revisar y actualizar la información más relevante sobre el mecanismo de acción, la eficacia, la seguridad y el empleo clínico de uno de los nuevos fármacos antiepilépticos(FAE), oxcarbazepina (OXC). Desarrollo. La OXC es un fármaco que en humanos se convierte prácticamente en su totalidad en sumetabolito activo 10-monohidroxiderivado (MHD). La molécula de OXC deriva de la de carbamazepina (CBZ), pero estos medicamentos presentan algunas diferencias en su mecanismo de acción. La farmacocinética de la OXC presenta ventajas sobre la de la CBZ debido a la ausencia de autoinducción, la linealidad en la relación dosis-concentración sérica, y un riesgo de interacciones farmacocinéticas notablemente inferior, lo que permite establecer unas pautas de dosificación y ajuste de dosis estandarizadas tanto en monoterapia como en politerapia. La tolerancia y seguridad de la OXC también es superior, probablemente debido a la ausencia de 10-11-epoxiderivados que se producen tras la administración de CBZ, y sobre todo se manifiesta en la menor frecuencia de reacciones adversas, en el bajo riesgo en los casos de sobredosificación, en no asociarse con agranulocitosis o anemiaaplásica, y en la práctica ausencia de cardiotoxicidad o la menor neurotoxicidad. Entre las reacciones adversas frecuentes de la OXC se encuentran náuseas, vómitos, fatiga, diplopía, mareo o somnolencia. Durante el tratamiento con OXC debe vigilarse la aparición de hiponatremia, neurotoxicidad o reacciones cutáneas de hipersensibilidad. La OXC es uno de los FAE con autorización para su empleo en niños, y se ha permitido su uso en niños y adultos en monoterapia o en asociación con otros FAE para el tratamiento de crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria. Conclusiones. La OXC presenta avances importantes en seguridad y facilidad de uso en adultos y niños, ha mostrado una eficacia comparable a los antiepilépticos clásicos en el tratamiento de crisis parciales, y se encuentra en varias guías internacionales entre los fármacos de elección para su tratamiento (AU)

Aim. To review and update the most important information concerning the mechanism of action, efficacy, safety and clinical use of oxcarbazepine (OXC), one of the new antiepileptic drugs (AED). Development. In humans, OXC is rapid and extensively metabolized to its pharmacologically active 10-monohydroxy metabolite (MHD). OXC is a molecule derived from carbamazepine (CBZ), but these two drugs showed differences in their mechanism of action. OXC pharmacokinetics presents advantage over CBZ: in contrast with CBZ, OXC does not show autoinduction, the OXC dose-MHD serum concentration relationship displays a linear kinetics over the therapeutic dose range, and the frequency of drug-drug interactions is lower. So, we can establish standardized dose regimen and titration schedules in monotherapy and polytherapy. OXC shows better tolerability and safety than CBZ, in part at consequence of absence of 10-11-epoxi metabolites from CBZ. The better safety profile of OXC is reflected in less adverse drug reactions incidence, lower patient risk in overdosing, absence of reported cases of agranulocytosis or aplastic anemia, scarce cases founded of cardiotoxicity and lower risk of neurotoxicity. Common side effects of OXC are nausea, dizziness, vomiting, fatigue, diplopia and somnolence. During treatment with OXC must pay attention to development of hyponatremia, neurotoxicity or cutaneous hypersensitivity reactions. OXC is approved for use in infants. OXC is indicated for use as monotherapy or adjunctive therapy in the treatment of partial seizures with or without secondarily generalized seizures in adults and in children age 6 and over. Conclusions. OXC showed important advances on safety and pharmacological properties for administration to adults and infants. OXC has similar clinical antiepileptic efficacy than older AED in the treatment of partial seizures, and it is recommended as a treatment of choice for partial seizures by several international guidelines (AU)

Riesgo de agranulocitosis por fármacos: una aproximación al análisis de riesgos a partir de notificaciones espontáneas de casos de agranulocitosis en pacientes tratados con dobesilato de calcio / Risk of agranulocytosis associated to drugs: an approach to the analysis of risks using spontaneous reporting of agranulocytosis associated to calcium dobesilate treatment

Fundamento: Con frecuencia es necesario decidir sobre la seguridad de los fármacos basándose en casos aislados de pacientes que desarrollan un cuadro clínico mientras toman un fármaco. Se presenta una aproximación desarrollada para detectar, a partir de notificaciones espontáneas, si una población de pacientes tratados con dobesilato de calcio sufre un aumento del riesgo de agranulocitosis. Método: Con los datos de consumo de dobesilato se estimó el número máximo de pacientes tratados. Se identificaron las notificaciones espontáneas de agranulocitosis por dobesilato en el período 1985-2000.Asumiendo diferentes tasas de notificación se calculó, usando la distribución de Poisson y el riesgo de agranulocitosis en la población general, el número probable y el número máximo de casos de agranulocitosis esperable en los pacientes tratados. Los mismos cálculos se repitieron estudiando la influencia del porcentaje de pacientes con edad mayor de 60 años y de la duración del tratamiento. Resultados: El número de casos de agranulocitosis por dobesilato, notificados espontáneamente durante 1985-2000, no se diferencia del número máximo de casos explicables por el riesgo basal en la población general. El probable gran número de pacientes de edad avanzada tratados con dobesilato y/o que tomaron el fármaco durante varios meses, hace todavía más difícil identificar un aumento de riesgo por el fármaco. Conclusiones: La valoración del riesgo de agranulocitosis por un fármaco exige controlar el riesgo basal de este problema en la población general, y las posibles modificaciones de dicho riesgo por factores particulares de las poblaciones de pacientes tratados con el fármaco (AU)

Background: Frequently, decissions about the safety of drugs are based on isolated cases of patients that develop a disease, while they have been taken a drug. A new method to detect, using spontaneous reporting, increases in agranulocytosis risk among patients treated with calcium dobesilate is shown. Method: Using data of dobesilate sales, the maximum number of patients treated in a year was calculated. Spontaneous reports of agranulocytosis associated to dobesilate notified along the period 1985-2000 were identified. The number and the maximum number of cases explained by the agranulocytosis risk in a general population were calculated using the distribution of Poisson, assuming several reporting rates. Similarly, the influence of number of patients older than 60 and the duration of exposure to the drug were analysed. Results: The number of spontaneously reporting cases of agranulocytosis associated to dobesilate, in the period 1985 - 2000 was not greater than the maximum number of cases predicted by the agranulocytosis risk in a general population. Probably, a high number of dobesilate - treated patients had an advanced age and/or took the drug during several months. In these conditions, it is more difficult to identify an increase of risk associated to drug. Conclusions: To calculate the risk of agranulocytosis associated to a drug is required to consider the basal risk of agranulocytosis in a general population as well as its possible modifications in the population of patients treated with the drug (AU)