The potential use of tetracyclines in neurodegenerative diseases and the role of nano-based drug delivery systems.

Neurodegenerative diseases are still a challenge for effective treatments. The high cost of approved drugs, severity of side effects, injection site pain, and restrictions on drug delivery to the Central Nervous System (CNS) can overshadow the management of these diseases. Due to the chronic and progressive evolution of neurodegenerative disorders and since there is still no cure for them, new therapeutic strategies such as the combination of several drugs or the use of existing drugs with new therapeutic applications are valuable strategies. Tetracyclines are traditionally classified as antibiotics. However, in this class of drugs, doxycycline and minocycline exhibit also anti-inflammatory effects by inhibiting microglia/macrophages. Hence, they have been studied as potential agents for the treatment of neurodegenerative diseases. The results of in vitro and in vivo studies confirm the effective role of these two drugs as anti-inflammatory agents in experimentally induced models of neurodegenerative diseases. In clinical studies, satisfactory results have been obtained in Multiple sclerosis (MS) but not yet in other disorders such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), or Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). In recent years, researchers have developed and evaluated nanoparticulate drug delivery systems to improve the clinical efficacy of these two tetracyclines for their potential application in neurodegenerative diseases. This study reviews the neuroprotective roles of minocycline and doxycycline in four of the main neurodegenerative disorders: AD, PD, ALS and MS. Moreover, the potential applications of nanoparticulate delivery systems developed for both tetracyclines are also reviewed.

Fundamentos de las interacciones farmacocinéticas (II) / The basis of drug pharmacokinetic interactions (II)

Los fármacos para ser eliminados tienen que sufrir, en la mayoría de los casos, un proceso de modificación química que los transforma en compuestos que pueden ser excretados más fácilmente, sobre todo en orina. En este proceso de biotransformación pueden influir numerosos factores como son la edad, el sexo, factores genéticos, patológicos, ambientales, componentes de la dieta, contaminantes, otros fármacos, etc. Con independencia del o los factores que influyan, las interacciones farmacocinéticas que afectan al metabolismo pueden aumentar o disminuir la cantidad de fármaco disponible para ejercer su acción mediante la inducción o inhibición del mismo. La primera supone una exaltación del metabolismo, mientras que la segunda implica la depresión o atenuación del mismo. Aunque las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son diversas, la manifestación más significativa es la pérdida de eficacia del agente cuyo metabolismo es inducido, además del riesgo de toxicidad que supone la posterior retirada o suspensión del compuesto inductor, desencadenante del proceso. La inducción enzimática se puede manifestar como hetero y autoinducción. La heteroinducción se produce cuando un agente es capaz de exaltar el metabolismo de otro u otros agentes, mientras que la autoinducción ocurre cuando un agente es capaz de aumentar su propio metabolismo. La actividad de las enzimas microsomales puede ser inhibida por diversas sustancias, como los fármacos, aumentando la cantidad de los mismos disponible para ejercer su acción, con lo que el efecto resultante es el mismo que si se incrementase su dosis, existiendo un mayor riesgo de toxicidad. La inhibición del metabolismo, en general, es más fácil de predecir que la inducción, la cual está más afectada por diferencias genéticas entre los individuos. Por su importancia fisiológica, el riñón constituye el órgano más importante para la eliminación de los fármacos y sus metabolitos. La mayoría de las interacciones que afectan a la excreción de los fármacos se producen por alteración en la excreción renal, siendo escasa la información de que se dispone acerca de interacciones que afecten a la excreción extra-renal (AU)

Fundamentos de las interacciones farmacocinéticas ( I ) / The basis of drug pharmacokinetic interactions ( I )

En la actualidad, es frecuente recurrir a la administración conjunta de más de un fármaco para el tratamiento de un estado patológico o de varios coexistentes. Ante esta situación, una de las cuestiones fundamentales que surgen es determinar si la combinación específica de fármacos administrada a un paciente da lugar a una interacción, entendiendo por tal cualquier alteración de la respuesta previsible a la acción de un fármaco como consecuencia de la presencia de otro fármaco, alimentos u otros agentes químicos. Aunque en algunas ocasiones la interacción medicamentosa puede ser beneficiosa desde el punto de vista terapéutico, como ocurre con la administración conjunta de agentes antihipertensivos y diuréticos que mejora la respuesta antihipertensiva, sin embargo, en la mayoría de los casos, presenta consecuencias adversas para el paciente. En general, los efectos adversos pueden ser controlados modificando la dosis, la pauta posológica o bien, recurriendo a la utilización de alguna sustancia que pueda paliar la interacción, aunque resulta mucho más seguro, siempre que sea posible, evitar la asociación de los agentes interactuantes. En este trabajo se aborda el estudio de los fundamentos de las interacciones farmacocinéticas que afectan a los procesos de absorción y distribución de los fármacos en el organismo. Las primeras, se manifiestan fundamentalmente tras la administración de los fármacos por vía digestiva y pueden ocurrir por uno o más de los mecanismos que se indican a continuación: modificación del pH en el lugar de absorción, adsorción, adsorción-intercambio iónico, formación de quelatos o complejos, procesos de competición por un portador, modificación del tránsito gastrointestinal, etc. En las interacciones que afectan a la distribución de los fármacos por el organismo suelen estar implicados procesos de desplazamiento del compuesto unido a las proteínas plasmáticas. La consecuencia más importante de una interacción por desplazamiento sería el aumento de la respuesta farmacológica y, probablemente, también de la toxicidad del agente que es desplazado. Sin embargo, hay que tener en cuenta que dichos aumentos tienen carácter transitorio, debido a la acción compensatoria que supone la mayor eliminación del fármaco, por lo que las repercusiones clínicas de este tipo de interacciones son, en general, de escaso relieve y si se conocen los mecanismos, se pueden prever sus consecuencias (AU)