[Categorization of adrenergic alpha 1 receptors in detrusor of patients with obstructive BPH. Initial study on experimental animal model]. / Categorización de receptores alpha 1-adrenérgicos en el detrusor de pacientes con HBP obstructiva. Estudio inicial en modelo animal de experimentación.

INTRODUCTION: The action of alpha 1-adrenergic receptor antagonists in ameliorating irritation and obstruction in patients with bladder outlet obstruction (due to Benign Prostatic Hyperplasia-BPH) has been demonstrated. Although it is well known that alpha 1-a receptors are responsible for prostate smooth muscle relaxation, the mechanism by which irritative bladder symptoms are improved is unknown. Different alpha 1 receptor subtypes may be involved. The objective of this study is to investigate the changes in the alpha-adrenergic receptor populations in the obstructed detrusor, and to determine which subtype is proportionally increased in this situation (bladder outlet obstruction). MATERIAL AND METHODS: This was an in vivo study in an experimental model: male NZ (New Zealand) rabbits. The bladder neck of one group of rabbits was obstructed surgically using the technique proposed by Levin et al. Subsequent to bladder catherization with a 8Fr catheter, the bladder neck was exposed by means of a low medial abdominal incision. The bladder neck was tied with a 2/0 silk thread below the ureteral orifices. The catheter was taken out at the end of the intervention. The rabbits were sacrificed after 4 weeks using intracardiac pentothal and cystectomy was performed. A control group that did not undergo bladder obstruction were also sacrificed at this time, for the comparative study. Part of the detrusor was used for a pathological study and the rest for a physio-pharmacological study in which the organ was placed in a bath of adrenoceptor agonists (phenylephrine and noradrenaline) and antagonists WB101, AH11101A and BMY7378 (antagonists of the alpha 1a, b, d, respectively). RESULTS: The findings of the pathological study show that the bladder wall was thicker in the rabbits that underwent bladder obstruction. The physio-pharmacological studies demonstrate that the detrusor response to the selective alpha-1 adrenergic agonist was greater in the rabbits that underwent bladder obstruction, however detrusor contractility was decreased (KPSS). With bladder obstruction the alpha 1d receptors were increased. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: Receptor-binding studies (Malloy et al) aim to differentiate the alpha-adrenoreceptor populations. These studies identify and quantitate the different receptor subtypes in tissue without taking into account their activity. The isometric and physio-pharmacological tests evaluate active receptors, i.e. those that respond to agonist and antagonist stimuli. This enables detrusor activity to be evaluated accurately. The results obtained in this investigational study support the hypothesis that there is a high statistically significant increase in the alpha 1 adrenergic receptors in the obstructed detrusor. Furthermore, in agreement with previous molecular studies, during prostate obstruction alpha 1d is the predominate sub-population in the bladder. These findings may have patho-physiological, clinical and pharmacological implications. If this hypothesis which has been demonstrated in an experimental model, is also demonstrated in studies in humans, pharmacological development should not only be focussed on selective alpha 1a receptor antagonists (prostate) but also on those of alpha 1d, for relieving symptoms in patients with bladder outlet obstruction (BPH and prostatism).

Categorización de receptores alfa1-adrenérgicos en el detrusor de pacientes con hbp obstructiva.Estudio inicial en modelo animal de experimentación / Alfa1-Adrenergic receptors categorisation in the detrusor of patients with obstructive bph. Early study in experimental models

INTRODUCCIÓN: Los antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa1 han demostrado su acción en pacientes con obstrucción al flujo vesical (Hiperplasia Benigna de Próstata-HBP) al mejorar los síntomas obstructivos e irritativos. Si bien es conocido que los receptores alfa1a son los responsables de la relajación del músculo liso de la próstata, es desconocido el mecanismo por el cual se mejoran los síntomas irritativos de responsabilidad vesical. Diferentes subtipos de receptores alfa1 podrían estar implicados. El objetivo de esta investigación es indagar en los cambios poblacionales de receptores -adrenérgicos en el detrusor obstruido, y determinar que subtipo es el que proporcionalmente aumenta en esta situación (obstrucción vesical al flujo miccional). MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio se realiza in vivo en un modelo animal de experimentación: conejos machos NZ (Nueva Zelanda). Un grupo de ellos es obstruido quirúrgicamente, a nivel del cuello vesical, mediante la técnica propuesta por Levin et al.1,2. Previa cateterización vesical con sonda 8Fr, y a través de una incisión media abdominal baja se expone el cuello vesical, que será ligado con una seda de 2/0, por debajo de los orificios ureterales, retirando la sonda al final de esta intervención. Después de 4 semanas se sacrifica el conejo con pentotal intracardiaco y se realiza cistectomía. El grupo control son otros conejos no sometidos a obstrucción vesical que se sacrifican también en este momento para estudio comparativo. Parte del detrusor es sometido a estudio anatomo-patológico y el resto a un estudio fisio-farmacológico en baños de órgano mediante agonistas (phenilefrina y noradrenalina) y antagonistas de adrenoceptores: WB4101, AH11101A y BMY7378, antagonistas respectivos de los receptores alfa1a,b,d. RESULTADOS: Los hallazgos anatomo-patológicos demuestran mayor grosor de la pared de la vejiga en los casos de obstrucción vesical. Los estudios fisio-farmacológicos ponen de manifiesto que la respuesta del detrusor al agonista selectivo alfa1-adrenérgico es mayor en los conejos sometidos a obstrucción vesical, sin embargo la contractilidad del detrusor está disminuida (KPSS). En condiciones de obstrucción son los receptores alfa1d los que se ven aumentados. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Los estudios que pretenden diferenciar las distintas poblaciones de alfa-adrenoceptores son estudios de binding (Malloy et al.)3 que localizan y cuantifican los distintos subtipos de receptores presentes en el tejido sin tener en cuenta su actividad. Los ensayos isométricos y fisiofarmacológicos evalúan receptores activos, es decir, que responden a estímulos agonistas y antagonistas, lo que permite valorar con exactitud la actividad del detrusor. Los resultados obtenidos en este estudio de investigación, apoyan la hipótesis del incremento de receptores adrenérgicos alfa1 en el detrusor obstruido con una p altamente significativa, y coincidiendo con trabajos moleculares previos4, durante la obstrucción prostática la subpoblación predominante en la vejiga es la alfa1d. Estos hallazgos pueden tener implicaciones fisiopatológicas, clínicas y farmacológicas. Si esta hipótesis, demostrada en experimentación animal, se consigue demostrar en la fase humana de la investigación, el desarrollo farmacológico deberá localizarse no sólo en fármacos antagonistas selectivos de receptores alfa1a (próstata), sino también de los 1d, con responsabilidad clínica vesical en situación de obstrucción vesical al flujo miccional (HBP y prostatismo) (AU)