Clinical and molecular heterogeneity in CDLK5 disorders.

BACKGROUND: CDKL5 deficiency syndrome is caused by pathogenic variants in the CDKL5 gene, with a variable clinical spectrum ranging from patients with characteristics of autism spectrum disorder to early-onset epilepsy refractory to treatment. Initially, until the gene was discovered, it was considered an atypical form of Rett syndrome. This study aimed to describe the clinical and molecular heterogeneity in CDLK5 disorders among three female patients with CDKL5 pathogenic variants. CASE REPORTS: We reported three unrelated Mexican female patients evaluated for global developmental delay and epilepsy. All three cases were hemizygotes to a CDKL5 pathogenic variant. In one patient, we performed a 306 gene panel associated with epilepsy. In the other two cases, a human genomic microarray was performed. We describe their clinical features electroencephalogram and brain magnetic resonance evaluations. CONCLUSIONS: CDKL5 deficiency syndrome represents a challenge for clinicians since the clinical manifestations, electroencephalographic and neuroimaging studies can be non-specific. This syndrome should be suspected in the presence of global developmental delay, autistic behavioral phenotype and epilepsy, associated or not with dysmorphia. Given the similarity between various epileptic encephalopathies, multigene panels including sequencing and duplication/deletion analysis should be requested in which this gene and its possible differential diagnoses are considered, without forgetting the usefulness of genomic techniques in unclear cases.

INTRODUCCIÓN: El síndrome por deficiencia de CDKL5 es originado por variantes patogénicas en el gen CDKL5, con un espectro clínico variable que va desde pacientes con características del trastorno del espectro autista hasta epilepsia de inicio temprano y refractaria al tratamiento. Inicialmente fue considerado como una forma atípica de síndrome de Rett. CASOS CLÍNICOS: Presentamos tres pacientes no relacionadas, evaluadas por retraso global del desarrollo y epilepsia refractaria. Los tres casos eran hemicigotos a una variante patógena de CDKL5. En una paciente se realizó panel de 306 genes asociados con epilepsia; en las otras dos se realizó microarreglo genómico comparativo. Las características clínicas y los hallazgos en el electroencefalograma y la resonancia magnética cerebral se han descrito clásicamente en el espectro de manifestaciones de este síndrome. CONCLUSIONES: El síndrome por deficiencia de CDKL5 representa un reto para los médicos, ya que en muchos casos las manifestaciones clínicas y los estudios electroencefalográficos y de neuroimagen pueden ser inespecíficos. Debe sospecharse este síndrome ante la presencia de retraso global del desarrollo, fenotipo conductual autista y epilepsia, asociado o no con dismorfias. Dada la similitud entre diversas encefalopatías epilépticas, se deben solicitar paneles multigénicos que incluyan la secuenciación y el análisis de duplicación/deleción en los que se contemple este gen y sus posibles diagnósticos diferenciales, aunque sin olvidar la utilidad de las técnicas genómicas en casos poco claros.

Heterogeneidad clínica y molecular en los trastornos asociados con CDKL5 / Clinical and molecular heterogeneity in CDLK5 disorders

Resumen Introducción: El síndrome por deficiencia de CDKL5 es originado por variantes patogénicas en el gen CDKL5, con un espectro clínico variable que va desde pacientes con características del trastorno del espectro autista hasta epilepsia de inicio temprano y refractaria al tratamiento. Inicialmente fue considerado como una forma atípica de síndrome de Rett. Casos clínicos: Presentamos tres pacientes no relacionadas, evaluadas por retraso global del desarrollo y epilepsia refractaria. Los tres casos eran hemicigotos a una variante patógena de CDKL5. En una paciente se realizó panel de 306 genes asociados con epilepsia; en las otras dos se realizó microarreglo genómico comparativo. Las características clínicas y los hallazgos en el electroencefalograma y la resonancia magnética cerebral se han descrito clásicamente en el espectro de manifestaciones de este síndrome. Conclusiones: El síndrome por deficiencia de CDKL5 representa un reto para los médicos, ya que en muchos casos las manifestaciones clínicas y los estudios electroencefalográficos y de neuroimagen pueden ser inespecíficos. Debe sospecharse este síndrome ante la presencia de retraso global del desarrollo, fenotipo conductual autista y epilepsia, asociado o no con dismorfias. Dada la similitud entre diversas encefalopatías epilépticas, se deben solicitar paneles multigénicos que incluyan la secuenciación y el análisis de duplicación/deleción en los que se contemple este gen y sus posibles diagnósticos diferenciales, aunque sin olvidar la utilidad de las técnicas genómicas en casos poco claros.

Abstract Background: CDKL5 deficiency syndrome is caused by pathogenic variants in the CDKL5 gene, with a variable clinical spectrum ranging from patients with characteristics of autism spectrum disorder to early-onset epilepsy refractory to treatment. Initially, until the gene was discovered, it was considered an atypical form of Rett syndrome. This study aimed to describe the clinical and molecular heterogeneity in CDLK5 disorders among three female patients with CDKL5 pathogenic variants. Case reports: We reported three unrelated Mexican female patients evaluated for global developmental delay and epilepsy. All three cases were hemizygotes to a CDKL5 pathogenic variant. In one patient, we performed a 306 gene panel associated with epilepsy. In the other two cases, a human genomic microarray was performed. We describe their clinical features electroencephalogram and brain magnetic resonance evaluations. Conclusions: CDKL5 deficiency syndrome represents a challenge for clinicians since the clinical manifestations, electroencephalographic and neuroimaging studies can be non-specific. This syndrome should be suspected in the presence of global developmental delay, autistic behavioral phenotype and epilepsy, associated or not with dysmorphia. Given the similarity between various epileptic encephalopathies, multigene panels including sequencing and duplication/deletion analysis should be requested in which this gene and its possible differential diagnoses are considered, without forgetting the usefulness of genomic techniques in unclear cases.

Clinical and genetic study of developmental and epileptic encephalopathy in argentinean pediatric patients / Estudio clínico y genético de encefalopatía epiléptica y del desarrollo en pacientes pediátricos argentinos

Abstract Introduction: The aim of this study was to extend our knowledge of the genetic background of Argentinean pediatric patients with developmental and epileptic encephalopathy (DEE) applying a next generation sequencing (NGS) panel. Methods: Thirty one patients with DEE were studied, including these phenotypes: Dravet syndrome (n:7), Dravet like syndrome (n:3), West syndrome (WS) (n:6), WS that evolved to Lennox-Gastaut syndrome (LGS) (n:4), epilepsy of infancy with migrating focal seizures (n:2), continuous spikes and waves during slow sleep evolving to LGS (n:1), LGS (n:1), myoclonic status in non-progressive encephalopathy (n:1), myoclonic atonic epilepsy (n:1), epileptic encephalopathy with multifocal spikes (n:1) and unclassified epileptic encephalopathy (n:4). Fifty-two genes frequently associated with DEE were studied by NGS in genomic DNA from peripheral blood. Results: Relevant variants were detected in 12 cases; 6 novel pathogenic or likely pathogenic variants, 6 previously reported as pathogenic and 1 variant of unknown sig nificance. Single-nucleotide heterozygous variants were identified in the SCN1A (5), GABRG2 (1), STXBP1 (2) genes, a mosaic variant in SCN2A (1) and a homozygous variant in SCN1B (1). Additionally, a heterozygous deletion involving the SCN1A, SCN2A and SCN3A genes (1), and the most frequent triplet repeat expansion in the ARX gene (1) were detected. Discussion: Genetic diagnosis was made in 39% of patients. We emphasize the importance of considering mosaic variants, copy number variants and hereditary forms when designing and interpreting molecular studies, to optimize diagnosis and management of patients. Approximately 42% of the de tected variants were novel, expanding the knowledge of the molecular basis of DEEs in Latin-American patients.

Resumen Introducción: El objetivo del estudio fue ampliar el conocimiento de las bases moleculares de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED) en pacientes pediátricos argentinos aplicando un panel de secuenciación de nueva generación (NGS). Métodos: Se analizaron 31 pacientes con los fenotipos clínicos de síndrome de Dra vet (n:7), síndrome símil Dravet (n:3), síndrome de West (SW) (n:6), SW que evoluciona a síndrome de Lennox Gastaut (SLG)(N:4), epilepsia de la infancia con crisis focales migratorias (n:2), actividad de punta onda continua durante el sueño que evolucionan a SLG (n:1), SLG (n:1), encefalopatía no progresiva con estatus mioclónico (n:1), epilepsia mioclónica atónica (n:1), encefalopatía epiléptica con espigas multifocales (n:1) y encefalopatía epiléptica indeterminada (n:4). Se estudiaron los 52 genes más frecuentemente asociados a EED a través de NGS, en ADN extraído de sangre periférica. Resultados: Se identificaron variantes relevantes en 12 casos, de las cuales 5 fueron nuevas y 6 previamente reportadas como patogénicas o posiblemente patogénicas, mien tras que una variante fue clasificada como de significado incierto. Variantes heterocigotas, de nucleótido único, se identificaron en los genes SCN1A (5), GABRG2 (1), STXBP1 (2), una variante en mosaico en SCN2A (1) y otra homocigota en SCN1B (1). Además, se detectó una deleción que involucra a los genes SCN1A, SCN2A y SCN3A (1) y la expansión de repeticiones de tripletes más frecuente en el gen ARX (1). Discusión: Se alcanzó el diagnóstico molecular en el 39% de los pacientes. Remarcamos la importancia de considerar variantes en mosaico, variantes en el número de copias y formas heredadas al momento de diseñar e interpretar los estudios moleculares, de tal forma de optimizar el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con EED. Cabe destacar, que el 42% de las variantes detectadas fueron nuevas, ampliando nuestro conocimiento sobre las bases mole culares de las EED en población latino americana.

Encefalopatías epilépticas de inicio en recién nacidos y lactantes / Epileptic encephalopathies of onset in neonates and infants

Resumen Recientemente la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) socializó la clasificación propuesta para síndromes epilépticos de inicio neonatal y hasta los primeros 2 años de edad, dividiéndolos en síndromes epilépticos autolimitados y las encefalopatías epilépticas y del desarrollo (DEEs). En esta revisión nos dedicaremos a las DEEs, definidas como trastornos donde existe deterioro del desarrollo relacionado tanto con la etiología subyacente independiente de la actividad epileptiforme como con la encefalopatía epiléptica. Estas incluyen en el período neonatal la encefalopatía epiléptica infantil temprana o síndrome de Ohtahara y la encefalopatía mioclónica temprana, ahora agrupadas bajo la denominación de encefalopatías epilépticas y del desarrollo infantil temprano (EIDEE). El síndrome de espamos epilépticos infantiles, la epilepsia de la infancia con crisis migratorias y el síndrome de Dravet forman parte de las encefalopatías de inicio en el lactante. La importancia del reconocimiento temprano de las encefalopatías epilépticas radica no solo en el control de las crisis epilépticas, sino en detener el deterioro intentando cambiar el curso de la enfermedad. Es fundamental conocer la etiología evitando medicamentos que puedan exacerbar las crisis y empeorar el curso, aplicando medicina de precisión así como identificando pacientes candidatos a cirugía temprana de epilepsia.

Abstract The International League Against Epilepsy (ILAE) recently socialized the proposed classification for epileptic syndromes of neonatal onset and up to the first 2 years of age, dividing them into self-limited epileptic syndromes and epileptic and developmental encephalopathies (DEEs). In this review we will focus on DEEs, defined as disorders in which there is developmental impairment related to both the underlying aetiology independent of epileptiform activity and epileptic encephalopathy. These include early infantile epileptic encephalopathy or Ohtahara syndrome and early myoclonic encephalopathy in the neonatal period, now grouped under the name of epileptic and early childhood developmental encephalopathies (EIDEE). Infantile epileptic spasms syndrome, childhood epilepsy with migratory crises and Dravet syndrome are part of the infant-onset encephalopathies. The importance of early recognition of epileptic encephalopathies lies not only in the control of epileptic seizures, but also in stopping deterioration by trying to change the course of the disease. It is essential to know the etiology, avoiding medications that can exacerbate seizures and worsen the course, applying precision m edicine as well as identifying candidate patients for early epilepsy surgery.

Variabilidad de la expresión clínica de la encefalopatía KCNB1 / Variability of the clinical expression of KCNB1 encephalopathy

Introducción: El gen KCNB1 codifica un canal de potasio dependiente del voltaje que regula corrientes transmembrana en las neuronas piramidales. Variantes en heterocigosis se han asociado recientemente con encefalopatías epilépticas de inicio precoz y discapacidad intelectual, pero su caracterización clínica no está completamente definida.Objetivo: Describir el espectro clínico asociado con variantes de KCNB1 en pacientes pediátricos. Pacientes y métodos: Estudio retrospectivo de cuatro pacientes procedentes de tres familias con encefalopatía KCNB1, analizando características clínicas y electroencefalográficas de la epilepsia, manifestaciones neurológicas asociadas y patrón de neurodesarrollo. Resultados: En dos, la mutación en KCNB1 fue de novo; las otras dos, hermanas, heredaron la variante de un progenitor con mosaicismo germinal. Todos presentaban discapacidad intelectual leve-moderada; dos pacientes, trastorno del espectro autista; y otros dos, trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Sólo el caso 2 mostro´ alteraciones en la resonancia magnética cerebral: atrofia cortical evolutiva. Tres desarrollaron epilepsia (casos 1-3). Caso 1: inicio a los 9,5 meses con síndrome de West bien controlado con vigabatrina y zonisamida. Caso 2: inicio a los 13 meses con síndrome de West; desarrollo evolutivo de crisis polimorfas (atónicas, hipermotoras, disautonómicas y tónicas) refractarias a 10 fármacos antiepilépticos y corticoides. Asocio´ trastorno del movimiento caracterizado por ataxia, discinesias y temblor. Caso 3: inicio a los 14,5 años con crisis atónicas, patrón multifocal en el electroencefalograma y adecuado control con levetiracetam. Conclusiones: La encefalopatía KCNB1 presenta una evolución natural heterogénea, principalmente respecto a la epilepsia, y se observan desde pacientes con epilepsia refractaria hasta pacientes sin crisis epilépticas...(AU)

Introduction: The KCNB1 gene encodes a voltage-dependent potassium channel that regulates transmembrane currents in pyramidal neurons. Heterozygous variants have recently been associated with early-onset epileptic encephalopathies and intellectual disability, but their clinical characterisation has not yet been fully defined. Aim: To describe the clinical spectrum associated with variants of KCNB1 in paediatric patients. Patients and methods. Retrospective study of four patients from three families with KCNB1 encephalopathy, including an analysis of the clinical and electroencephalographic features of epilepsy, associated neurological manifestations and neurodevelopmental pattern. Results: In two of them, the mutation in KCNB1 was de novo; the other two, who were sisters, inherited the variant from a parent with germline mosaicism. All had mild-to-moderate intellectual disability, two patients had autistic spectrum disorder and two had attention deficit hyperactivity disorder. Only case 2 displayed alterations in the MRI brain scan: progressive cortical atrophy. Three of them developed epilepsy (cases 1-3). Case 1: onset at 9.5 months with West syndrome that was well controlled with vigabatrine and zonisamide. Case 2: onset at 13 months with West syndrome, evolutionary development of polymorphic seizures (atonic, hypermotor, dysautonomic and tonic) that were refractory to 10 antiepileptic drugs and corticosteroids. Accompanied by a movement disorder characterised by ataxia, dyskinesias and tremor. Case 3: onset at 14.5 years with atonic seizures, multifocal EEG pattern and adequate control with levetiracetam.Conclusions: KCNB1 encephalopathy has a heterogeneous natural history, mainly with respect to epilepsy, ranging from patients with refractory epilepsy to patients without any epileptic seizures. All had neurodevelopmental disorders, such as intellectual disability or autism spectrum disorder, independent of epilepsy.(AU)

[Characteristics of people with the STXBP1 syndrome in Spain: Implications for diagnosis]. / Características de las personas con el síndrome STXBP1 en España: implicaciones para el diagnóstico.

INTRODUCTION: STXBP1 syndrome is a genetic disorder that affects one of the regulatory mechanisms of neurotransmitter release by the synaptic vesicles and has serious implications for neurodevelopment. Symptoms usually appear in the first days or months of life, and very often include epilepsy, psychomotor delay, and intellectual disability. Although it was initially regarded as an early epileptic encephalopathy, the increase in the number of cases diagnosed, as well as the advances in research have been expanding the phenotype and characterising this disease as a disorder of neurodevelopment. Furthermore, on being linked to epileptic problems, this genetic mutation could be associated with many cases of intellectual disability and movement disorders of unknown cause. OBJECTIVES: To describe the characteristics of the patients identified in Spain with STXBP1 syndrome, and the implications for the diagnosis of these characteristics. PATIENTS AND METHODS: The details are presented on 17 individuals, aged between 2 years and 17 years, diagnosed in Spain with STXBP1 syndrome. CONCLUSIONS: There is a clear under-diagnosis of STXBP1 syndrome in Spain. Besides the inherent diversity of the disorder, with the increase in the number diagnoses the variability of the phenotype is even wider. The description of the alarm signs is necessary in order to identify those individuals with less prototypical manifestations of the disorder.

Encefalopatías epilépticas determinadas genéticamente / Genetically determined epileptic encephalopathies

Las encefalopatías epilépticas es un grupo de síndromes epilépticos caracterizados por el deterioro cognitivo más allá de lo esperado debido a la actividad epiléptica. Se caracterizan por presentar resistencia farmacológica grave, electroencefalogramas profundamente anormales, inicio en la niñez temprana, deterioro neurocognitivo, fenotipo variable y resonancia magnética de cerebro usualmente normal. Frecuentemente estos síndromes están genéticamente determinados. Su diagnóstico correcto y oportuno puede contribuir y guiar el consejo médico y terapia adecuada, influyendo así en el pronóstico a corto, mediano y largo plazo. En este artículo se revisan los hallazgos electroencefalográficos, genéticos y opciones terapéuticas más recomendadas, facilitando así la conducta clínica. Las encefalopatías epilépticas incluidas en este artículos abarcan los síndromes de Ohtahara, encefalopatia mioclónica temprana, epilepsia focal migratoria de la infancia, West, Dravet, estado mioclónico en encefalopatías no progresivas, Doose, Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner y epilepsia con espiga-onda continuas durante el sueño de onda lenta.

Epileptic encephalopathies is a group of epileptic syndromes characterized by progressive cognitive impairment beyond the expected for the epilepsy activity. They are characterized by severe pharmaco-resistant epilepsy, severely abnormal electroencephalograms, early-age onset, neurocognitve impairment, variable phenotype and usually normal brain MRI. These syndromes are usually genetically determined. A correct and timely diagnosis could help and guide the medical counselling and the correct therapeutic approach improving the short, medium and long term outcomes. In this article we review the electroencephalographic and genetic findings along with the most recommended therapeutic options facilitating the clinical management. We include the following epileptic encephalopathy syndromes: Ohtahara, early myoclonic encephalopathy, epilepsy of infancy with migrating focal seizures, West, Dravet, non-progressive myoclonic status, Doose, Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner and continuous spike-wave during sleep epilepsy.

Incontinencia pigmenti y manifestaciones neurológicas / Incontinentia pigmenti and neurological manifestations

Introducción: la incontinencia pigmenti es una genodermatosis rara ligada al cromosoma X, afecta al sexo femenino y tiene diferentes expresiones clínicas en una misma familia. Presentación del caso: preescolar de 20 meses de edad, con antecedente familiar de incontinencia pigmenti, que presentó lesiones típicas en la piel desde la primera semana de vida, de aspectos lineales, vesículo-costro-ampollosas, verrucosas, y luego hiperpigmentadas, en diferentes fases y múltiples brotes. Comienza desde el primer mes de vida con crisis epilépticas que evoluciona a una encefalopatía de West, con buena respuesta a la vigabatrina y control de los espasmos infantiles. Conclusiones: la incontinencia pigmenti se caracteriza por afectar, de forma variable, a los tejidos derivados del neuroectodermo, la piel y otras faneras, ojos y el sistema nervioso central, provoca daño multisistémico. Las lesiones de la piel son las más significativas desde el nacimiento, y la biopsia de piel confirma el diagnóstico(AU)

Introduction: incontinentia pigmenti is a rare genodermatosis linked to the X chromosome. It affects the female sex and has different clinical manifestations in the same family. Case presentation: a 20-month-old infant with a family history of incontinentia pigmenti, who from the first week of life presented typical lesions on the skin of linear, vesicular-crust-bullous, warty, and then hyperpigmented aspects, in different phases and multiple outbreaks. From the first month of life, the patient presented epileptic seizures that evolved to West encephalopathy, with good response to vigabatrin and control of infantile spasms. Conclusions: incontinentia pigmenti is characterized by affecting, in a variable way, the tissues derived from the neuroectoderm, the skin and other skin´s structures, the eyes and the central nervous system causing multisystem damage. Skin lesions are the most significant since birth, and skin biopsy confirms the diagnosis(AU)

Incontinencia pigmenti y manifestaciones neurológicas / Incontinentia pigmenti and neurological manifestations

Introducción: la incontinencia pigmenti es una genodermatosis rara ligada al cromosoma X, afecta al sexo femenino y tiene diferentes expresiones clínicas en una misma familia. Presentación del caso: preescolar de 20 meses de edad, con antecedente familiar de incontinencia pigmenti, que presentó lesiones típicas en la piel desde la primera semana de vida, de aspectos lineales, vesículo-costro-ampollosas, verrucosas, y luego hiperpigmentadas, en diferentes fases y múltiples brotes. Comienza desde el primer mes de vida con crisis epilépticas que evoluciona a una encefalopatía de West, con buena respuesta a la vigabatrina y control de los espasmos infantiles. Conclusiones: la incontinencia pigmenti se caracteriza por afectar, de forma variable, a los tejidos derivados del neuroectodermo, la piel y otras faneras, ojos y el sistema nervioso central, provoca daño multisistémico. Las lesiones de la piel son las más significativas desde el nacimiento, y la biopsia de piel confirma el diagnóstico(AU)

Introduction: incontinentia pigmenti is a rare genodermatosis linked to the X chromosome. It affects the female sex and has different clinical manifestations in the same family. Case presentation: a 20-month-old infant with a family history of incontinentia pigmenti, who from the first week of life presented typical lesions on the skin of linear, vesicular-crust-bullous, warty, and then hyperpigmented aspects, in different phases and multiple outbreaks. From the first month of life, the patient presented epileptic seizures that evolved to West encephalopathy, with good response to vigabatrin and control of infantile spasms. Conclusions: incontinentia pigmenti is characterized by affecting, in a variable way, the tissues derived from the neuroectoderm, the skin and other skin´s structures, the eyes and the central nervous system causing multisystem damage. Skin lesions are the most significant since birth, and skin biopsy confirms the diagnosis(AU)

Novel mutation in STXBP1 gene in a patient with non-lesional Ohtahara syndrome. / Nueva mutación en el gen STXBP1 en un paciente con síndrome de Ohtahara no lesional.

INTRODUCTION: Ohtahara syndrome (OS, OMIM#308350, ORPHA1934) is an early-onset epileptic encephalopathy (EOEE) characterised by spasms, intractable seizures, suppression-burst pattern on the electroencephalogram, and severe psychomotor retardation. Mutations in STXBP1 -a gene that codes for syntaxin binding protein 1 and is involved in synaptic vesicle exocytosis- has been identified in most patients with OS. PATIENT AND RESULTS: We report the case of a 19-month-old child with OS who displays a previously unreported mutation in STXBP1 (c.1249+2T>C, G417AfsX7). This mutation is located in a donor splice site and eliminates exon 14, resulting in a truncated protein. CONCLUSION: This previously unreported STXBP1 mutation in a subject with Ohtahara syndrome and non-lesional magnetic resonance imaging (MRI) broadens the mutational spectrum associated with this devastating epileptic syndrome.

Aciduria D-2-hidroxiglutária: reporte de dos casos / D-2-hydroxyglutaric aciduria: report of two cases

La aciduria D-2-hidroxiglutárica (D-2-HGA), es una aciduria orgánica cerebral, caracterizada por la acumulación de concentraciones anormales de ácido D-2-hidroxiglutárico en orina, sangre y líquido cefalorraquídeo. El fenotipo clínico es variable, observándose desde una encefalopatía epiléptica severa hasta una forma asintomática. Las imágenes de resonancia magnética de los pacientes afectados, frecuentemente muestran signos de retardo en la maduración cerebral, anomalías ventriculares y la presencia de quistes subependimarios en los primeros meses de vida. A continuación presentamos las alteraciones clínicas, bioquímicas y de neuroimagen de dos pacientes con aciduria D-2-hidroxiglutárica. Uno de los pacientes se presentó con una encefalopatía epiléptica severa de inicio temprano, marcada hipotonía, déficit visual, retardo en el desarrollo y signos neuroradiológicos anormales. El segundo paciente presentó hipotonía severa y retardo psicomotor. Nuestros hallazgos refuerzan el fenotipo descrito de este desorden neurometabólico hereditario poco frecuente. El diagnóstico se fundamentó en las alteraciones clínicas y el patrón de neuroimagen y se confirmó con la detección del ácido D-2-hidroxiglutárico en fluidos biológicos. Sugerimos considerar la aciduria D-2-hidroxiglutárica en el diagnóstico diferencial de todo recién nacido o lactante con encefalopatía epiléptica y disfunción del CNS de origen desconocido.

D-2-hydroxyglutaric aciduria (D-2-HGA) is a cerebral organic aciduria characterized by the accumulation of abnormal amounts of D-2-hydroxyglutaric acid in cerebrospinal fluid, blood, and urine. The clinical phenotype varies widely from neonatal severe epileptic encephalopathy to asymptomatic. Magnetic resonance imaging of affected patients typically show signs of delayed cerebral maturation, ventricular abnormalities and the presence of sub-ependymal cysts in the first months of life. We present clinical, biochemical and brain magnetic resonance imaging data of two pediatric patients with D-2-hydroxyglutaric aciduria. One patient presented with severe early infantile-onset epileptic encephalopathy, marked hypotonia, visual deficit, developmental delay and abnormal neuroradiological findings; while the other had hypotonia and development delay. Our findings reinforce the described phenotype of this rare neurometabolic inherited disorder. The diagnostic approach is based on clinical findings and the neuroimaging pattern and is established by the detection of D-2-hydroxyglutaric acid in body fluids. We suggest considering D-2-hydroxyglutaric aciduria in the differential diagnosis of any neonate or infant with epileptic encephalopathy and CNS dysfunction of unknown origin.