Monoclonal antibodies: pharmacokinetics as a basis for new dosage regimens?

Complete monoclonal IgG antibodies which are in use in clinical practice share some pharmacological properties resulting in high concentrations in plasma. This fact is reflected in their low volumes of distribution, which can also be correlated with a high molecular weight and water solubility. This feature allows a novel approach to be applied to the dosing schedule for this group of drugs with fixed doses being used instead of the initially developed weight- or body surface-adjusted dosing schedules. In addition, the development of a new formulation containing hyaluronidase allows a subcutaneous route of administration to be used, because hyaluronidase creates a space in the subcutaneous tissue that helps antibody absorption. This method requires higher doses, but has allowed testing the feasibility of administering a fixed dose, with no individual dose adjustments based on weight or body surface. Moreover, loading doses are not needed, because the first dose results, within 3 weeks, in minimum concentrations that are higher than effective concentrations.

Pharmacokinetic/pharmacodynamic serum and urine profile of cefditoren following single-dose and multiple twice- and thrice-daily regimens in healthy volunteers: a phase I study

El objetivo del estudio fue valorar la farmacocinética, la farmacodinámica y la tolerabilidad digestiva del cefditoreno pivoxilo en 20 voluntarios varones adultos sanos tras su administración cada 8 horas. Durante el primer día la mitad de ellos recibieron una dosis única de 200 mg y la otra mitad 400 mg. Tras un periodo de lavado de ocho días, ocho voluntarios recibieron 400 mg cada 12 horas, otros ocho 400 mg cada 8 horas y cuatro placebo durante 10 días, siguiendo un diseño aleatorizado y doble ciego. La medicación se tomó 30 minutos después de las comidas. Se recogieron muestras de sangre y orina en los días 1, 9, 14 y 19. Se preguntó a los voluntarios si habían notado algún trastorno digestivo, sobre todo en sus hábitos intestinales, náuseas, vómitos o dolor abdominal. El valor medio de la concentración máxima de cefditoreno (Cmax) fue 3,77±0,66 mg/l y se alcanzó tras 1,5 a 3 horas con la administración tres veces al día. En el régimen de administración cada 12 horas la Cmax fue 3,27±0,64 mg/l. El tiempo medio por encima de la CMI calculado a partir de los datos derivados de cada perfil farmacocinético superó siempre el 40%, tanto cuando se administraba el fármaco cada 12 horas como cada 8 horas. La semivida del cefditoreno fue 1,19±0,2 horas y 1,36±0,2 horas para la administración cada 12 y cada 8 horas, respectivamente. La máxima concentración de cefditoreno en la orina se alcanzó entre 2 y 4 horas después de la administración, con un valor medio de 154,53 mg/l cuando se administraba cada 12 horas y 186,59 mg/l cuando se hacía cada 8 horas. No se encontraron diferencias en la incidencia de efectos adversos digestivos entre los grupos. Estos datos demuestran que se puede administrar 400 mg cada 8 horas, porque esta dosis se tolera bien y aumenta la probabilidad de tener éxito cuando la CMI de la bacteria causante se encuentra cerca del punto de corte de sensibilidad. Las elevadas concentraciones de fármaco activo en la orina permiten considerar al cefditoreno como un fármaco útil en el tratamiento de las infecciones de vías urinarias no complicadas

The objectives of this randomized, double-blind study were to evaluate the pharmacokinetics, and the pharmacodynamic and gastrointestinal (GI) tolerance of cefditoren pivoxil in healthy adult male volunteers when it is administered three times a day. Twenty healthy volunteers were included in the study. On day 1, 10 subjects received a 200-mg single dose of cefditoren pivoxil and 10 received a 400-mg dose. After a washout period of 8 days, eight subjects received cefditoren pivoxil 400 mg b.i.d., eight received 400 mg t.i.d., and four received placebo for 10 days. Medication was taken 30 min after meals. Blood and urine collections were carried out on days 1, 9, 14 and 19. Volunteers were asked about any GI change, especially about bowel habits, nausea, vomiting and abdominal pain. The maximum cefditoren concentration (Cmax) had a mean value of 3.77±0.66 mg/l, and was reached between 1.5 and 3 h in the thrice-daily administration. In the twice-daily regimen, the Cmax was 3.27±0.64 mg/l. The mean time above breakpoint minumum inhibitory concentration (MIC), calculated with data from each pharmacokinetic profile, was always above 40%, in both the twice- and thrice-daily regimens. The half-life of cefditoren was 1.19±0.2 h and 1.36±0.2 h in the twice-daily and thrice-daily regimens, respectively. The Cmax of cefditoren in urine was reached between 2 and 4 h postadministration, with a mean value of 154.53 mg/l in the twice-daily regimen, and 186.59 mg/l in the thrice-daily administration. There were no differences between the groups in the incidence of GI adverse events. The present data show that the administration of cefditoren pivoxil 400 mg t.i.d. is possible because it is well tolerated, and it increases the probability of success when the MIC of the causative bacteria is close to the susceptibility breakpoint. The high concentrations of active drug in the urine enable cefditoren to be considered as a useful candidate for the treatment of uncomplicated urinary tract infections (UTIs)

Infecciones más comunes en el paciente trasplantado / The most common infections in the transplanted patient

El trasplante es uno de los avances médicos más importante y, actualmente, sigue representando la única esperanza terapéutica de muchas enfermedades. Sin embargo, existen factores asociados al trasplante, como los estados de neutropenia y la inmunosupresión, que favorecen la aparición de infecciones. Estas infecciones tienen peculiaridades en los pacientes trasplantados. En este sentido, existen enfermedades infecciosas que prácticamente sólo aparecen en situaciones de inmunosupresión y además, la expresión clínica de determinadas infecciones puede ser distinta a las que tendría un paciente inmunocompetente. Por otra parte, algunas infecciones, dada su elevada prevalencia, deben ser subsidiarias de estrategias preventivas ya que su aparición implica un aumento de la morbimortalidad, bien por la propia enfermedad o por la aparición de posibles episodios de rechazo asociados. Estas estrategias se inician antes del trasplante con la adecuación de pautas de vacunación tanto al propio paciente como a las personas de su entorno y se continúan tras la realización del mismo con pautas de profilaxis y de tratamiento anticipado. Dada la importancia de las infecciones en la evolución y pronóstico de los pacientes trasplantados es importante conocer la patología infecciosa asociada, sus manifestaciones clínicas y sus formas de prevención y tratamiento

Organ transplantation has become one of the most important areas of medical research and, at present, is still the only therapeutical tool for several diseases. However, there are a number of factors related to transplantation, like immunosuppression and prolonged neutropenia that affect the incidence of infection. These infections are somehow peculiar to trasplant recipients. In fact, there are infectious diseases that only occur in immunodepression situations and, moreover, clinical expression of these infectious diseases can be quite different from that in immunocompetent patients. Besides these aspects, some infections, due to the high prevalence described, must be considered for prevention strategies because they continue to be a principal cause of morbidity and mortality, either due to direct effects or to their implication in the pathogenesis of rejection. These strategies commence before trasplantation by active immunization through vaccine administration to the patient and to people in the milieu and continue after trasplantation with prophylaxis or pre-emptive therapy. The importance of infectious diseases in the evolution and prognosis of trasplant recipients gives a special meaning to the understanding of associated infections, their clinical expression and ways of prevention and treatment

Farmacología de telitromicina / Pharmacology of telithromycin

Telitromicina es el primero de una nueva familia de antibióticos semisintéticos, los cetólidos, que tiene una potente actividad in vitro frente a los patógenos respiratorios más frecuentes, incluyendo cepas resistentes y microorganismos atípicos. Es una excelente alternativa en el tratamiento empírico de la exacerbación de la EPOC leve y moderada o grave sin riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa. Se revisan los ensayos clínicos en los que se compara telitromicina con otros antibióticos en el tratamiento de la exacerbación de la bronquitis crónica y EPOC. En su perfil farmacocinético destaca una buena absorción y distribución y una semivida de eliminación prolongada, lo que garantiza concentraciones eficaces con una dosis única diaria. El marcado efecto postanbitiótico permite tratamientos más cortos. Se revisan los efectos secundarios, que son escasos, y las interacciones farmacológicas, menores que las de eritromicina o claritromicina (AU)

Telithromycin is the first member of a new semisynthetic antibiotic family, that of ketolides, with potent in vitro against the more frequent respiratory pathogens including resistant strains and atypical microorganisms. It represents an excellent alternative in the empirical management of mild, moderate or severe COPD exacerbations with no risk of Pseudomonas aeruginosa infection. We review the clinical trials comparing telithromycin with other antibiotics in the management of chronic bronchitis and COPD exacerbations. In the pharmacokinetic profile of this new antibiotic one should stress its good absorption and distribution and its long elimination half-life, which guarantee effective concentrations with a single daily dose. Its marked post-antibiotic effect allows for shorter therapy courses. The few - side effects are reviewed, as well as the pharmacological interactions, which are less important than with erythromycin or clarithromycin (AU)

Tratamiento inmunodepresor en la gestación / Immunosuppressive treatment in pregnancy

En la actualidad son muy numerosos los pacientes en tratamiento inmunodepresor. En mujeres, la necesidad de mantener el tratamiento inmunodepresor para preservar la función del órgano trasplantado añade un factor a considerar durante el embarazo, dado que pueden desencadenarse o agravarse situaciones patológicas asociadas con la gestación o producir efectos teratógenos o tóxicos sobre el feto.En el presente artículo se repasan los diferentes grupos de fármacos inmunodepresores en relación con la gestación.En general, son embarazos asociados con una mayor incidencia de prematuridad y de bajo peso del neonato. Es necesario realizar una vigilancia especial en dos aspectos: por una parte, monitorizar más estrechamente las concentraciones sanguíneas, y por otro lado, es importante vigilar la glucemia y la presión arterial, que puede evolucionar hacia una preeclampsia.De todas formas, no debería suspenderse el tratamiento inmunodepresor, puesto que el riesgo de rechazo del órgano es evidente. (AU)

Profilaxis antibiótica en cirugía ortopédica y traumatología / Antibiotic prophylaxis in orthopedic and trauma surgery

Se describen las características más importantes de la profilaxis antibiótica en la cirugía ortopédica y traumatología, basadas en la información existente sobre la prevalencia de la infección quirúrgica, microorganismos responsables, actividad antibacteriana y dinámica específica de este tipo de intervenciones.Se concluye que en la actualidad, siguen existiendo grandes dudas sobre el tipo de antibióticos, las dosis y la duración de la administración, aunque parece confirmada la eficacia de las pautas de administración preoperatoria y peroperatoria de cefalosporinas (AU)

Clopidogrel / Clopidogrel

Clopidogrel es un nuevo antiagregante plaquetario, análogo de la ticoplidina, que actúa mediante la unión selectiva al receptor adenosín—difosfato plaquetar acoplado a adenilato ciclasa bloqueando la cascada de la agregación. Administrado por vía oral se trasforma en el hígado, en su metabolito activo. Su eficacia se ha puesto de manifiesto en un gran estudio (CAPRIE), donde se compara con ácido acetilsalicílico evidenciando su utilidad en la reducción del riesgo combinado de accidente cerebro vascular isquémico, infarto de miocardio o muerte vascular, con un perfil de seguridad muy adecuado (AU)

Clopidogrel is a new platelet inhibitor drugitidopidine analogue, which acts by selective attaching to the ADP receptors mediating the inhibition of stimulated adenylcyclase activity by ADP. Administred by oral route, hepatic metabolization is necessary for the appearance of its antiaggregatory activity. lts efficacy has been demostrated in the double-blind efficacy and safety CAPRlE—study (Clopidogrel versus acetyl salicilate), appearing to be a promising compound for evaluation in atherosclerotic, cardiovascular, cerebrovascular and peripheral arterial diseases with an adequate safety profile (AU)