Drug transporter expression and activity in cryopreserved human hepatocytes isolated from chimeric TK-NOG mice with humanized livers.

Chimeric mice with humanized liver are thought to represent a sustainable source of isolated human hepatocytes for in vitro studying detoxification of drugs in humans. Because drug transporters are now recognized as key-actors of the hepatic detoxifying process, the present study was designed to characterize mRNA expression and activity of main hepatic drug transporters in cryopreserved human hepatocytes isolated from chimeric TK-NOG mice and termed HepaSH cells. Such cells after thawing were shown to exhibit a profile of hepatic solute carrier (SLC) and ATP-binding cassette (ABC) drug transporter mRNA levels well correlated to those found in cryopreserved primary human hepatocytes or human livers. HepaSH cells used either as suspensions or as 24 h-cultures additionally displayed notable activities of uptake SLCs, including organic anion transporting polypeptides (OATPs), organic anion transporter 2 (OAT2) or sodium-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP). SLC transporter mRNA expression, as well as SLC activities, nevertheless fell in HepaSH cells cultured for 120 h, which may reflect a partial dedifferentiation of these cells with time in culture in the conventional monolayer culture conditions used in the study. These data therefore support the use of cryopreserved HepaSH cells as either suspensions or short-term cultures for drug transport studies.

Contribution of Humanized Liver Chimeric Mice to the Study of Human Hepatic Drug Transporters: State of the Art and Perspectives.

Chimeric mice with humanized livers constitute an attractive emergent experimental model for investigating human metabolism and disposition of drugs. The present review was designed to summarize key findings about the use of this model for studying human hepatic drug transporters, which are now recognized as important players in pharmacokinetics and consequently have to be considered from a regulatory perspective during pharmaceutical drug development. The reviewed data indicate that chimeric mice with humanized livers have been successfully used for analysing the implications of human hepatic drug transporters for drug hepatobiliary elimination, drug-drug interactions and drug-induced cholestasis. Such transporter studies have been performed in vivo with chimeric mice and/or in vitro with human hepatocytes isolated from humanized liver and used either in suspension or in culture. The residual presence of mouse hepatocytes and the potential morphological/histological alterations of the humanized liver, as well as its immunodeficient mouse environment, have, however, to be considered when using chimeric mice with humanized livers for transporter studies. Finally, if the proof of concept of applying chimeric mice with humanized livers to hepatic drug transport is established, more experimental data on this topic, including from standardization approaches, are likely required to completely and accurately demonstrate the robustness, convenience and added value of this chimeric mouse model for drug transporter studies.

Caracterización de los factores modificables asociados a la letalidad hospitalaria del ictus / Characterization of the modifiable factors associated with the hospital lethality of stroke

Objetivos: conceptualizar el politraumatismo a la luz de los conocimientos vigentes, su génesis, la conducta a seguir durante la atención prehospitalaria y hospitalaria, la determinación de los índices de severidad relacionados con la mortalidad y sus causas, así como el tratamiento mediante equipos de trabajo multidisciplinarios especializados. Métodos: revisión documental de la bibliografía médica nacional y extranjera del presente siglo, mediante el buscador Google académico, las bases de datos Scielo, Lilacs, Pubmed, en idiomas inglés y español. Desarrollo: en la actualidad constituye un verdadero problema científico la diversidad de criterios sobre la atención de los politraumatizados en general y de los graves, en particular, porque continúan siendo un problema de salud para la población, pues suelen recibirlos fundamentalmente los varones en edades productivas de la vida, por lo general mediante accidentes y/o agresiones y requieren gran cantidad de recursos para su atención, necesitan un tratamiento precoz, intensivo y multidisciplinario, a pesar de mantener altas tasas de letalidad y mortalidad. Conclusiones: la evaluación precoz de la gravedad del trauma, permite tratar adecuadamente y con inmediatez a los lesionados y posibilita mejorar su pronóstico, debido a que se cuenta con equipos de trabajo altamente especializados, podrá elevarse la calidad asistencial y, con esa premisa, el índice de supervivencia de estos enfermos(AU)

Objectives: To conceptualize polytrauma in the light of current knowledge, its genesis, the management during prehospital and hospital care, the severity indexes related to mortality and its causes, as well as the treatment by specialized multidisciplinary teams. Methods: Documents review from national and foreign medical bibliography of this century, through the academic Google search engine, the Scielo, Lilacs, Pubmed databases, in English and Spanish. Body: At present the diversity of criteria on the care of polytraumatized in general and of the severe ones is a real scientific problem, in particular, because they continue to be a health problem for the population, since they are usually suffered by men of productive ages, usually by accidents and / or assaults and require a large amount of resources for their care, they need early, intensive and multidisciplinary treatment, despite maintaining high rates of lethality and mortality. Conclusions: the early assessment of the severity of the trauma allows the injured to be treated adequately and immediately, and it makes it possible to improve their prognosis, due to the fact that highly specialized work teams are available, the quality of care can be increased and, with that premise, the survival rate of these patients(AU)

Improving Brain Tumor Research in Resource-Limited Countries: A Review of the Literature Focusing on West Africa.

Neoplasms of the brain are often overlooked in resource-limited countries. Our literature search via AJOL and PubMed demonstrated that brain tumor research is still a rarity in these regions. We highlight the current status, importance, challenges, and methods of improving brain tumor research in West Africa. We suggest that more attention be given to basic, clinical, and epidemiological brain tumor research by national governments, private organizations, international organizations, non-governmental organizations (NGOs), and individuals in this region.

Caracterización del infarto agudo de miocardio sin onda q según cambios electrocardiográficos / Characterization of the sharp heart attack of myocardium without wave q according to changes electrocardiográficos

Dentro del Síndrome Coronario Agudo, el Infarto Agudo de Miocardio sin onda Q, es la entidad menos estudiada en Cuba y la opción terapéutica más apropiada, es aún objeto de controversia en el mundo, de ahí la importancia de estratificar estos pacientes. Por tal motivo decidimos realizar una caracterización de los pacientes con IMA sin onda Q, según los cambios eléctricos en la fase aguda. Se estudiaron 99 pacientes, ingresados en el Hospital Militar Luis Díaz Soto, durante tres años (2001- 2003), se dividieron en 4 subgrupos, según tipos de cambios eléctricos: con supradesnivel del ST, con infradesnivel del ST, con cambios de la onda T, y sin cambios isquémicos agudos. Se describieron características epidemiológicas, topográficas y pronósticas en cada subgrupo, demostrando que no existe relación en cuanto a edad, sexo y el tipo de cambio electrocardiográfico. La Hipertensión Arterial, constituyó el factor de riesgo coronario más frecuente en los pacientes con cambios del segmento ST o EKG sin cambios isquémicos agudos. La mayor severidad y extensión del IMA, según parámetros ecocardiográficos, el grado mayor de deterioro hemodinámico, la angina recurrente, el reinfarto y la muerte, predominaron en los pacientes con infradesnivel del segmento ST constituyendo el subgrupo de peor pronóstico(AU)

Inside the Sharp Coronary Syndrome, the Sharp heart Attack of Myocardium without wave Q, is the company less studied in Cuba and the most appropriate therapeutic option, is still object of controversy in the world, from there the importance to stratify these patients. For such motive we decide to carry out a characterization of the patients with IMA without wave Q, according to the electric changes in the sharp phase. 99 patients were studied, entered in the Military Hospital Luis Díaz Thicket, for three years (2001- 2003), they were divided into 4 subgroups, according to electric exchange rates: with supradesnivel of the ST, with infradesnivel of the ST, with changes of the wave T, and without sharp ischemic changes. Topographical, epidemiological characteristics were described and pronósticas in each subgroup, showing that not relation as for age exists, sex and the exchange rate electrocardiográfico. The Arterial Hypertension, constituted the factor of most frequent coronary risk in the patients with changes of the segment ST or EKG without sharp ischemic changes. The greater severity and extension of the IMA, according to parameters ecocardiográficos, the greater degree of haemodynamic deterioration, the recurrent angina, the reinfarto and the death, they dominated in the patients with infradesnivel of the segment ST constituting the subgroup of worse forecast(AU)

Diagnóstico del infarto agudo del miocardio: valor y limitaciones de la clínica y los complementarios / Diagnosis of the sharp heart attack of the myocardium: value and limitations of the clinic and the complementary

La Cardiopatía Isquémica dada su incidencia en los países desarrollados, es la entidad que más ha aportado al desarrollo tecnológico de la cardiología. Con este trabajo nos propusimos determinar los factores que inciden en la realización de un diagnóstico errado o tardío en los pacientes con Infarto Agudo del Miocardio. Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo de cohorte transversal en 72 pacientes fallecidos por Infarto Agudo del Miocardio. Se obtuvo una prevalencia del sexo femenino (62.4 por ciento) y el grupo de edades mayores de 60 años (80 por ciento). El Infarto fue diagnosticado desde el inicio sólo en el 43.2 por ciento de los casos. El supradesnivel del ST fue la presentación electrocardiográfica en el 54.5por ciento de los pacientes, con una prevalencia significativa de la localización anterior 59.7 por ciento (p < 0.01). Los marcadores bioquímicos de necrosis no se indicaron en el 56.6 por ciento de los casos (30 pacientes). No se le aplicó tratamiento trombolítico al 73.6 por ciento por diagnóstico tardío, siendo la causa médica la de mayor incidencia. Se realizó necropsia en el 80.5 por ciento con un 68.9 por ciento de coincidencia entre el diagnóstico clínico y el anatomopatológico. Concluimos que a pesar de los progresos aún existen dificultades de forma general para el correcto diagnóstico y tratamiento posterior del Infarto, siendo necesaria su reducción para disminuir las tasas de mortalidad por esta entidad(AU)

The Ischemic heart Disease given its incident in the countries developed, is the company that more has contributed to the technological development of the cardiology. With this work we proposed us to determine the factors that impact in the execution of an erroneous or late diagnosis in the patients with Sharp heart Attack of the Myocardium. A descriptive, retrospective study of cross cohort in 72 patients dead by Sharp heart Attack of the Myocardium was carried out. A prevalence of the female sex was obtained (62,4 percent) and the group of ages over 60 years (80 percent). The heart Attack was diagnosed since the start only in the 43,2 percent of the cases. The supradesnivel of the ST was the presentation electrocardiográfica in the 54,5percent of the patients, with a significant prevalence of the previous locating 59,7 percent (p <0.01). The biochemical scoreboards of necrosis were not indicated in the 56,6 percent of the cases (30 patients). Itself did not apply him processing trombolítico at 73,6 percent by late diagnosis, being the medical cause that of greater incident. Autopsy in the 80,5 percent with 68,9 percent of coincidence between the clinical diagnosis was carried out and the anatomopatológico. We conclude that in spite of the progresses still difficulties of general form for the correct diagnosis they exist and subsequent processing of the heart Attack, being necessary their reduction to diminish the mortality rates by this company (AU)

Caracterización de los pacientes fallecidos por infarto del miocardio agudo / Characterization of the patients dead by heart attack of the sharp myocardium

El Infarto del Miocardio Agudo es una enfermedad frecuente, de evolución incierta, cuya mortalidad durante la fase aguda se estima entre el 20 y el 50 por ciento a pesar de los avances alcanzados, lo cual justifica que se dediquen esfuerzos y recursos para mejorar su pronóstico, nuestro objetivo fue identificar los factores relacionados con la letalidad por Infarto Agudo del Miocardio para lo cual se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo de cohorte transversal en 72 pacientes fallecidos por Infarto Agudo del Miocardio. El 80.6 por ciento tenían edades mayores de 60 años y predominó el sexo femenino con un 62,4 por ciento. Dentro de los factores de riesgo la hipertensión arterial tuvo una frecuencia significativa. Los infartos cardiacos de localización anterior fueron mas frecuentes y solo el 26,3 por ciento recibió tratamiento trombolítico debido principalmente a demoras en el diagnóstico. Las complicaciones más frecuentes fueron la disfunción del ventrículo izquierdo y las arritmias. Concluimos que la letalidad del infarto cardiaco agudo se asocia a diferentes factores cuyo conocimiento permite reconocer a los pacientes de mayor riesgo. Se subraya la necesidad de aplicar de forma eficaz y en tiempo la terapéutica trombolítica

Trombolísis: aplicación, posibilidad e inconvenientes / Trombolísis: application, possibility and inconvenient

La trombolísis coronaria ha sido uno de los grandes avances terapéuticos en Cardiología, a pesar de la amplia evidencia de los beneficios de ésta terapia se ha demostrado que reciben tratamiento trombolítico menos del 50% de los pacientes portadores de IMA. La creciente frecuencia con la que esta enfermedad se presenta hace necesario poner en práctica todas las medidas posibles para tratar de atenuar el negativo impacto social que producen, con la disminución de sus tasas, por ello y con el objetivo de caracterizar los factores relacionados con la aplicación de la trombolísis en pacientes fallecidos por Infarto Agudo del Miocardio, determinando cuales son los factores que influyen en la no prescripción de la estreptoquinasa endovenosa en los pacientes con IMA, para lo cual se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo de cohorte transversal en 72 pacientes fallecidos por Infarto Agudo del Miocardio. En nuestro trabajo prevaleció el grupo de edades mayores de 60 años (80,6 por ciento) y el sexo femenino con un 62,4 por ciento. La hipertensión arterial fue el factor de riesgo de mayor incidencia. Solamente el 26,3 por ciento recibió tratamiento trombolítico, debido principalmente a demoras en el diagnóstico. Atendiendo al inicio del tratamiento trombolítico prevaleció el intervalo entre las 3 y 6 horas de los cuales solo 8 pacientes mostraron signos de reperfusión. Concluimos que a pesar de los avances, la trombolísis tiene aún muchas limitaciones que inciden en la letalidad del infarto cardiaco agudo. Se enfatiza en la importancia de su aplicación precoz

Evaluacion del cumplimiento del protocolo diagnóstico y terapeutico en la enfermedad cerebrovascular en fase aguda / Evaluacion of the compliance of the diagnostic protocol and terapeutico in the cerebrovascular illness in sharp phase

La enfermedad cerebrovascular (ECV) constituye la tercera causa de muerte en Cuba y la primera de ingreso hospitalario en fase aguda. Por tal motivo se crearon los protocolos diagnósticos y terapéuticos para organizar las acciones de salud, sin conocer si se aplican adecuadamente, por lo cual decidimos evaluar el cumplimiento del protocolo y la correlación del uso adecuado o no con la evolución clínica de los enfermos, así como identificar los principales incumplimientos del mismo. Esto se logró con un estudio retrospectivo de tipo descriptivo con todo paciente adulto que ingresó en el hospital con el diagnóstico de ECV en fase aguda que constituyó una muestra de 134 pacientes y se utilizaron las variables Edad, Sexo, Factores de Riesgo, Tipo de Ictus, Subictus, Estadía, Estado al egreso, Uso y Cumplimiento del Protocolo. Se concluyó como mala la evaluación del cumplimiento del protocolo diagnóstico y terapéutico pues solo en el 56 por ciento de los casos se usó adecuadamente. Existió correlación entre el uso del protocolo y la evolución del paciente, ya que de los pacientes que egresaron vivos el 69,6 por ciento fue manejado según lo normado por el protocolo, mientras que del total de fallecidos en el 73,8 por ciento se usó de forma inadecuada el protocolo. Los principales incumplimientos de las medidas normadas en el protocolo estuvieron dados por: realización tardía de angiografía en el 66,7 por ciento de los pacientes con hemorragia subaracnoidea, no se usó ácido acetilsalicílico en el 66,7 por ciento de los pacientes con infarto cerebral aterotrombótico, no se precisó el momento de inicio de los síntomas en el 31,3 por ciento de los pacientes

Morbimortalidad por trauma grave / Morbimortalidad for serious trauma

Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo, longitudinal a 94 pacientes afectos de trauma severo en el Instituto Superior de Medicina Militar Dr Luis Díaz Soto, desde el 1 ro de Enero del 2001 al 31 de Diciembre del 2002. A estos se les aplicaron índices predictivos (ISS y TS) que señalan riesgo de gravedad y muerte. Predominó en ellos el sexo masculino egresando vivos el 40.4por ciento. Los accidentes del tránsito produjeron el mayor número de lesionados. La lesión predominante se ubicó en la región craneoencefálica y los fallecidos se agruparon más entre los lesionados con combinación de regiones. Existió relación directa entre el tiempo de arribo al hospital y el estado al egreso. Se presentó mayor número de complicaciones en los fallecidos, y fue la Ventilación Artificial mayor de 24 horas la más reportada. Se constató dependencia entre los valores significativos del TS e ISS con el estado al egreso(AU)

Gérmenes nosocomiales mas frecuentes en la unidad de terapia intensiva / Nosocomiales but frequent germs in the unit of intensive therapy

Las infecciones originadas durante el proceso asistencial hospitalario es un problema de gran importancia. Estudiar su comportamiento es el objetivo de nuestro trabajo. Se realizó un estudio analítico de tipo descriptivo en la Unidad de Terapia Intensiva del ISMM Dr Luis Díaz Soto, durante 16 meses, desde Noviembre del 2003 hasta Febrero del 2005, donde se tomaron 1451 muestras positivas, mediante muestreo intencional. El dato primario fue obtenido de los informes de cultivos realizados en los pacientes ventilados ingresados en este periodo, así como del libro de registro de infecciones y gérmenes aislados. Se calculó las frecuencias absolutas, valores porcentuales y las tasas de incidencias, y el test de Chi Cuadrado para determinar las asociaciones. El 85,75 por ciento de las muestras fueron positivas. Las secreciones traqueobronquiales y los hemocultivos fueron las técnicas más empleadas. Los gérmenes GRAM negativos fueron significativamente superiores a los de gérmenes GRAM positivos. La pseudomona, el acinetobacter, y la klebsiella fueron los más frecuentes. En las secreciones traqueobronquiales se aisló la pseudomona aureoginosa, en los hemocultivos la klebsiella, en los catéteres centrovenosos el acinetobacter y en los urocultivos la cándida(AU)

The baromodulatory effect of gamma knife irradiation of the hypothalamus in the obese Zucker rat.

OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the effect on body weight set point over time of focused, subnecrotic doses of radiation via gamma knife (GK) to the hypothalamus of the genetically obese Zucker rat. METHODS: A total of 36 adolescent animals were used in this experiment and placed in 6 groups of 6. The genetically obese homozygous Zucker rat was used in 4 groups (n = 24) and received GK, subcutaneous cobalt protoporphyrin (CoPP), both treatments combined or sham treatment. The heterozygous lean Zucker rat was used in 2 control groups (n = 12) and received either GK or sham treatment. All animals were weighed at the beginning of the experiment and at weekly intervals for 34 weeks. GK irradiation was accomplished using a specially designed stereotactic frame and a total dose of 40 Gy was given to 2 nearby targets in the medial hypothalamus. The drug subgroups received weekly subcutaneous injections. All animals were housed in the same environment with unlimited access to food. RESULTS: There were no significant differences in weight between the lean GK and sham groups. For the obese cohort, beginning at week 7 and throughout the remainder of the experiment, there were significant and sustained reductions in weight set point for animals that received GK (p < 0.05) and CoPP (p < 0.05) compared to sham-treated animals. Curiously, there was no statistical difference between the combined treatment and sham subgroups, though there was a trend toward weight reduction (p < 0.10). With the exception of one animal in the obese GK cohort in which there was a small area of necrosis lateral to the target area, histopathological analysis failed to reveal any abnormalities. There were no gross behavioral abnormalities noted. CONCLUSION: Our experimental results suggest that a single dose of GK irradiation to the hypothalamus can produce sustained reduction in the weight set point without emaciation in adolescent animals. The effect of this treatment is comparable to a well-studied drug therapy with a metalloporphyrin. We hypothesize that this involves a resetting of the hypothalamic set point for body weight through an as yet uncharacterized neuromodulatory effect.

Antisense oligonucleotides targeted to the domain IIId of the hepatitis C virus IRES compete with 40S ribosomal subunit binding and prevent in vitro translation.

Initiation of protein synthesis on the hepatitis C virus (HCV) mRNA involves a structured element corresponding to the 5' untranslated region and constituting an internal ribosome entry site (IRES). The domain IIId of the HCV IRES, an imperfect RNA hairpin extending from nucleotides 253 to 279 of the viral mRNA, has been shown to be essential for translation and for the binding of the 40S ribosomal subunit. We investigated the properties of a series of antisense 2'-O-methyloligoribonucleotides targeted to various portions of the domain IIId. Several oligomers, 14-17 nt in length, selectively inhibited in vitro translation of a bicistronic RNA construct in rabbit reticulocyte lysate with IC(50)s <10 nM. The effect was restricted to the second cistron (the Renilla luciferase) located downstream of the HCV IRES; no effect was observed on the expression of the first cistron (the firefly luciferase) which was translated in a cap-dependent manner. Moreover, antisense 2'-O-methyloligoribonucleotides specifically competed with the 40S ribosomal subunit for binding to the IRES RNA in a filter- retention assay. The antisense efficiency of the oligonucleotides was nicely correlated to their affinity for the IIId subdomain and to their ability to displace 40S ribosomal subunit, making this process a likely explanation for in vitro inhibition of HCV-IRES-dependent translation.