Structural analysis of new compound heterozygous variants in PEPD gene identified in a patient with Prolidase Deficiency diagnosed by exome sequencing.

Prolidase Deficiency (PD) is an autosomal recessive rare disorder caused by loss or reduction of prolidase enzymatic activity due to variants in the PEPD gene. PD clinical features vary among affected individuals: skin ulcerations, recurrent infections, and developmental delay are common. In this study, we describe a 16-year-old boy with a mild PD phenotype comprising chronic eczema, recurrent infections and elevated IgE. Whole exome sequencing analysis revealed three PEPD variants: c.575T>C p.(Leu192Pro) inherited from the mother, and c.692_694del p.(Tyr231del) and c.1409G>A p.(Arg470His), both inherited from the father. The variant p.(Tyr231del) has been previously characterized by high-resolution X-ray structure analysis as altering protein dynamics/flexibility. In order to study the effects of the other two prolidase variants, we performed site directed mutagenesis purification and crystallization studies. A high-resolution X-ray structure could only be obtained for the p.(Arg470His) variant, which showed no significant structural differences in comparison to WT prolidase. On the other hand, the p.(Leu192Pro) variant led to significant protein destabilization. Hence, we conclude that the maternal p.(Leu192Pro) variant was likely causally associated with the proband´s disease, together with the known pathogenic paternal variant p.(Tyr231del). Our results demonstrated the utility of exome sequencing to perform diagnosis in PD cases with mild phenotype.

Abordagem da crise dolorosa em crianças portadoras de doença falciforme / Approach to acute painful crisis in children with sickle cell disease

A crise vaso-oclusiva dolorosa é o evento mais comum e a principal causa de morbidade da doença falciforme, além de ser o motivo de maior frequência na procura por atendimento em emergências e admissão hospitalar. O objetivo deste estudo foi avaliar as indicações, doses, formas de administração e eventos adversos dos analgésicos recomendados para crianças no tratamento da crise dolorosa. Para tanto, foi realizada uma revisão bibliográfica nas bases de dados Medline, SciELO, Lilacs e PubMed, utilizando-se os seguintes termos de indexação: anemia falciforme, dor, analgesia e criança. A análise da literatura revelou que o tratamento da crise dolorosa em crianças é um tema complexo, que envolve a subjetividade da dor, sua adequada mensuração e a restrição de medicações seguras e eficazes disponíveis para uso na população pediátrica. Protocolos de tratamento existem como guias gerais, devendo a conduta ser sempre individualizada. O sucesso do tratamento da dor depende do conhecimento sobre a fisiopatologia da crise dolorosa, da farmacologia dos analgésicos e da valorização daquilo que o paciente está sentindo. Os médicos devem estar atentos para reconhecer e tratar esta complicação de relevante impacto na qualidade de vida do portador de doença falciforme.

The painful vaso-occlusive crisis is the most common event and principal cause of sickle cell disease morbidity, as well as the most frequent reason for seeking emergency care and hospital admission. This study aimed to assess the indications, doses, administration routes and side effects of analgesics recommended to treat painful crises in children. A literature search was done in the Medline, SciELO, Lilacs and PubMed databases using the following keywords: anemia, sickle cell, analgesia, pain and child. Analysis of the literature revealed that the treatment of painful crisis in children is complex, as it involves the subjectivity of pain, its correct measurement and its restriction to medication that is safe and efficient for use in the pediatric population. Treatment protocols exist as general guidelines, as conduct should always be individualized. Successful pain treatment depends on knowledge of the pathophysiology of painful crisis, pharmacology of analgesics and valuing what the patient is feeling. Physicians should be ready to recognize and treat this complication which has a relevant impact on the quality of life of children with sickle cell disease.

Avaliação de dor em crianças e adolescentes portadores de doença falciforme / Pain evaluation in children and adolescents with sickle cell disease

Objetivo Avaliar, em domicílio, a frequência, intensidade, localização e duração da dor em pacientes portadores de doença falciforme acompanhados no ambulatório de Hematologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo, Brasil. Métodos Foram avaliados pacientes portadores de doença falciforme, por meio de questionário domiciliar aplicado aos pacientes e pais/responsáveis. Para a mensuração da dor, utilizou-se a escala visual analógica e as escalas de faces e verbal. O grupo de estudo compreendeu 23 pacientes com idades entre 8 e 15 anos. Resultados Treze pacientes (56,5%) pertenciam ao sexo masculino; 16 (70,0%) apresentavam anemia falciforme, quatro (17,0%) tinham hemoglobinopatia SC e três (13,0%) eram portadores de S-beta+talassemia. Observou-se dor relacionada à doença falciforme em 12 pacientes (52,2%). A intensidade média da pior dor no período do estudo e a média mensal da dor foram 5,4 e 5,0, respectivamente; 9/12 (75,0%) tiveram dor em mais de um local; 100,0% usaram medidas farmacológicas em casa para alívio da dor. A dor teve maior impacto sobre as atividades escolares e lazer. Ao se correlacionar a nota da dor referida pelos pacientes com a aferida pelos pais ou responsáveis, observou-se que a nota destes foi significativamente maior (teste de Wilcoxon, p=0,013). Os escores de dor dos pais e pacientes não mostraram discordância significativa quando utilizado o teste de Kappa (p=0,001). Conclusão Os pacientes portadores de doença falciforme apresentaram dor de intensidade moderada nos períodos compreendidos entre as consultas médicas, com impacto negativo nas suas atividades diárias

Objective To evaluate the frequency, intensity, location and duration of pain in patients with sickle cell disease, monitored by the Pediatric Hematology Unit, Department of Pediatrics at Universidade Federal de São Paulo (São Paulo - Brazil). Methods Patients with sickle cell disease were evaluated by means of home-based questionnaires given to the patients and parents/caregivers. For pain measurement we used three scales: analog visual, faces and verbal. Results The study group comprised 23 patients (aged 8-15 years). Thirteen patients (56.5%) were male; 16 patients (70.0%) presented sickle cell anemia, 4 (17.0%) had sickle cell SC disease and 3 (13.0%) suffered from sickle cell disease Beta+thalassemia. We observed pain related to sickle cell disease in 12 patients (52.2%). The average intensity of the worst pain (at home) and monthly average pain were 5.4 and 5.0 respectively; 9/12 patients (75.0%) presented pain in more than one location per event; 100.0% reported using pharmacological measures at home to alleviate the pain; pain had a greater impact on school activities and leisure. The correlation, between the pain reported by the 23 patients and that reported by their respective caregivers, showed that the caregivers score was significantly higher (Wilcoxon test, p=0.013), but we did not observe significant divergence between them using the Kappa test (p=0.001). Conclusion Patients with sickle cell disease present moderate pain intensity between medical visits, with a negative impact on their daily activities

Extensive spondylodiscitis with epidural abscess causing fever and lower limbs pain in a child with sickle cell disease.

Spondylodiscitis is an unusual diagnosis among children and consequent abscess formation is even rarer. A 6-year-old girl with fever, hip pain, and refusal to walk was evaluated. The neurologic examination was normal. Recurrent joint pain with cold weather, iron for anemia without improvement, and decreased intervertebral spaces raised the use of ceftriaxone, oxacillin, and external immobilization. Hemoglobin sickle cell disease, spondylodiscitis with paravertebral collections, and epidural abscess were documented. She was fully recovered. The treatment was conservative because there was no neurologic deficit. We add to the literature 1 case of spondylodiscitis with epidural abscess that was successfully treated with antibiotics alone.

Doença de Castleman na infância: relato de caso / Angifollicular lymph node hyperplasia (Castleman's disease) in the childhood: a case report

Objetivo: relatar o caso de uma criança com Doença de Castleman. Descrição do caso: paciente de 11 anos, sexo masculino, com quadro de dor abdominal periumbelical, aumento de volume abdominal, febre inermitente, perda de peso, linfonodomegalia cervical, hepatomegalia e esplenomegalia, iniciado aos 7 anos. Após extensa investigação, o diagnóstico foi estabelecido por meio de studo anátomo-patológico de biópsia de linfonodos abdominais e nódulo hepático associado às manifestações clínicas. Comntários: a Doença de Castleman é uma desordem linfoproliferativa de etiologia desconhecida, relatada principalmente em adultos, sendo rara na infância. O diagnóstico é baseado nas alterações anatomopatológicas associadas às manifestações clínicas e no seguimento. A doença deveser considerada no diagnóstico diferencial em crianças com linfonodomegalias e/ou febre de origem indeterminada, quando outras etiologias foram descartadas. Na população pediátrica tem sido observado um curso mais favorável do que nos adultos, o que sugere que, nesta população, a Doença de Castleman deve representar uma forma precoce da patologia ou talvez uma deseordem linfoproliferativa benigna.