Embryonal mass and hormone-associated effects of pregnancy inducing a differential growth of four murine tumors.

A differential effect of pregnancy on the growth of subcutaneous implants of four murine tumors has been observed. Two tumors lacking receptors for progesterone and estrogen [methylcholanthrene-induced fibrosarcoma (MC-C) and spontaneous lymphoid leukemia (LB)] exhibited slow kinetics throughout the course of pregnancy, although inhibition was stronger beyond day 10. On the other hand, one of two tumors bearing receptors for progesterone and estrogen [medroxyprogesterone (MPA)-induced mammary adenocarcinoma (C7HI)] exhibited three phases: up to days 8-10 of gestation the tumor grew faster than in virgins, between days 8-10 and 15 it reached a plateau, and beyond day 15 a sharp reduction in tumor mass was observed. The other tumor [mouse mammary tumor virus (MMTV)-induced mammary carcinoma(T2280)] behaved as a typical pregnancy-dependent tumor (i.e., it grew in pregnant but not in virgin mice, regressed soon after delivery, and reassumed its growth at the middle of a second round of pregnancy). Neither MPA nor estrogen affected MC-C and LB tumor growth. On the other hand, MPA-treated mice enhanced C7HI tumor and reciprocally C7HI tumor-bearing mice treated with estrogen strongly inhibited tumor growth. As for T2280, neither MPA nor estrogen alone could promote tumor growth and, in consequence, no tumor developed. However, when MPA plus estrogen was administered in a schedule simulating the successive appearance of these hormones in pregnancy, T2280 grew even faster than in pregnant mice. When the four tumors were implanted in mice bearing grafts of embryonal tissues (teratomas), all of them were inhibited. This antitumor effect was similar to that observed in pregnancy when tumors unresponsive to progesterone and estrogen were tested. On the other hand, with tumors bearing progesterone and estrogen receptors, differences in tumor growth were detected in pregnant and teratoma-bearing mice. This suggested the existence during pregnancy of two factors potentially acting on tumor growth. First, a progesterone and estrogen-mediated hormonal component, which would exert either inhibitory or stimulatory effects only evidenced with tumors bearing hormonal receptors. Secondly, an antitumor effect proportional to the growing embryonal mass, inhibiting all tumors independently of their origin or hormone responsiveness. This antitumor effect could be attributed to a beat-resistant serum factor (1,000-1,200 Da molecular weight) presumably associated with the pathway of the arachidonic acid metabolism. The interplay between the hormonal component and the serum factor associated with embryonal mass could account for some of the largely heterogeneous and otherwise unexplained effects of pregnancy on tumor growth reported in the literature and illustrated by the four tumors studied here.

The role of apoptosis in the inhibition of a secondary tumor by concomitant resistance in a mouse model of metastases

Resistance of tumor-bearing mice to a second tumor challenge, that is, concomitant resistance, was studied using the LB tumor model. In a secondary LB tumor implant inhibited by concomitant resistance an increase in the percentage of apoptotic cells and alterations in cell cycle distribution were observed. Similar alterations were observed in LB tumor cells incubated with serum from tumor-bearing mice. The data presented in this paper suggest that apoptosis is one of the mechanisms involved in tumor dormancy due to concomitant resistance. (AU)

Rol del tejido conectivo en la relacion tumor-huesped / Role of the connective tissue in the tumor-host relationship

El mesodermo es la hoja germinativa involucrada en la regulación de los fenómenos de diferenciación y organización temporo-espacial del embrión. El tejido conectivo expresa alguna de estas funciones durante los fen¶menos de reparación y regeneración de tejidos u órganos. El desarrollo normal de estos procesos depende de la interrelación epitelio-mesénquima y de la formación de una cantidad adecuada de estroma y de un tipo de colágeno o proteoglicano. Nuestra hipótesis sugiere que el cáncer sería un proceso regenerativo que fracasa como consecuencia de la alteración del tejido conectivo. El objetivo del presente trabajo ha sido conocer si el tejido conjuntivo y la sustancia fundamental amorfa (SFA) son capaces de regular la proliferación y muert de células normales y tumorales, y de ser así, de discriminar entre los factores que puedan interferir. Los resultados de los experimentos in vivo, ex vivo e in vitro revelaron que: 1) la SFA ejerce un efecto citotóxico directo y selectivo sobre las células tumorales; 2) la SFA reduce la capacidad proliferativa de células normales y tumorales; 3) el efecto citotóxico y antiproliferativo de la SFA no depende de la respuesta inmune celular o humoral, pero sí de la integridad química de sus componentes, ya que su desnaturalización reduce su capacidad antitumoral; 4) las células tumorales modulan las funciones reguladoras de la SFA mediante enzimas endocelulares liberadas al producirse la muerte celular inducida por la acción citotóxica de la misma SFA. Estos resultados sugieren que las células tumorales que permanecem viables pueden proliferar activamente dado que sobre ellas no se ejerce más el efecto inhibidor de la SFA, al mismo tiempo que son estimuladas por las enzimas. En consecuencia existiría una función reguladora del tejido conectivo sobre la proliferación y viabilidad de células tumorales, actividad que parece residir en la constitución molecular de la SFA del tejido conectivo. (AU)

Resistencia concomitante antitumoral / Antitumor concomitant resistance

La resistÛncia concomitante de ratones portadores de un tumor contra un implante secundario de ese mismo tumor, fue evaluada en ratones eutímicos y atímicos usando 17 tumores con diferentes grados de inmunogenicidad. Durante el desarrollo tumoral, se observaron dos picos, temporalmente separados, de resistÛncia concomitante: el primer pico fue detectado sólo con tumores inmunogénicos pequeños (< 500 mm3); fue específico de tumor y mediado por mecanismos inmunológicos clásicos dependientes de células T. El segundo pico fue exhibido por tumores grandes (> 2000 mm3) independientemente de su inmunogenicidad; fue inespecífico de tumor, timo-independiente y correlacionó con la presencia de un factor (o factores) del suero (ni anticuerpos ni complemento) que inhibía in vitro la proliferación de las células tumorales. De los 17 tumor estudiados, 15 mostraron una resistÛncia concomitante moderada o fuerte. Los dos tumores restantes, que mostraron una resistencia concomitante débil o indetectable y que exhibían correspondientemente una baja o nula actividad inhibitoria en el suero, eran los únicos que daban metástasis pulmonares. Esto sugirió una correlación entre resistencia concomitante, ausencia de metástasis y la existÛncia de un factor inhibidor en el suero. Este factor fue caracterizado parcialmente, mostrándose resistente al calor (5-10 a l00 grados Celsius y a cambios de pH, estimándose su peso molecular entre 850 y 1200 D; fue recuperado en columnas de HPLC (cromatografía líquida de alta performance) en una sola fracción presentando máxima absorción a 215 y 266 nm. Además, estudios de análisis de aminoácidos y de resonancia magnética nuclear sugirieron la presencia de una molécula de tirosina y una o más moléculas de hidratos de carbono en su estructura. (AU)

Rol del tejido conectivo en la relacion tumor-huesped / Role of the connective tissue in the tumor-host relationship

El mesodermo es la hoja germinativa involucrada en la regulación de los fenómenos de diferenciación y organización temporo-espacial del embrión. El tejido conectivo expresa alguna de estas funciones durante los fenômenos de reparación y regeneración de tejidos u órganos. El desarrollo normal de estos procesos depende de la interrelación epitelio-mesénquima y de la formación de una cantidad adecuada de estroma y de un tipo de colágeno o proteoglicano. Nuestra hipótesis sugiere que el cáncer sería un proceso regenerativo que fracasa como consecuencia de la alteración del tejido conectivo. El objetivo del presente trabajo ha sido conocer si el tejido conjuntivo y la sustancia fundamental amorfa (SFA) son capaces de regular la proliferación y muert de células normales y tumorales, y de ser así, de discriminar entre los factores que puedan interferir. Los resultados de los experimentos in vivo, ex vivo e in vitro revelaron que: 1) la SFA ejerce un efecto citotóxico directo y selectivo sobre las células tumorales; 2) la SFA reduce la capacidad proliferativa de células normales y tumorales; 3) el efecto citotóxico y antiproliferativo de la SFA no depende de la respuesta inmune celular o humoral, pero sí de la integridad química de sus componentes, ya que su desnaturalización reduce su capacidad antitumoral; 4) las células tumorales modulan las funciones reguladoras de la SFA mediante enzimas endocelulares liberadas al producirse la muerte celular inducida por la acción citotóxica de la misma SFA. Estos resultados sugieren que las células tumorales que permanecem viables pueden proliferar activamente dado que sobre ellas no se ejerce más el efecto inhibidor de la SFA, al mismo tiempo que son estimuladas por las enzimas. En consecuencia existiría una función reguladora del tejido conectivo sobre la proliferación y viabilidad de células tumorales, actividad que parece residir en la constitución molecular de la SFA del tejido conectivo.

Resistencia concomitante antitumoral / Antitumor concomitant resistance

La resistência concomitante de ratones portadores de un tumor contra un implante secundario de ese mismo tumor, fue evaluada en ratones eutímicos y atímicos usando 17 tumores con diferentes grados de inmunogenicidad. Durante el desarrollo tumoral, se observaron dos picos, temporalmente separados, de resistência concomitante: el primer pico fue detectado sólo con tumores inmunogénicos pequeños (< 500 mm3); fue específico de tumor y mediado por mecanismos inmunológicos clásicos dependientes de células T. El segundo pico fue exhibido por tumores grandes (> 2000 mm3) independientemente de su inmunogenicidad; fue inespecífico de tumor, timo-independiente y correlacionó con la presencia de un factor (o factores) del suero (ni anticuerpos ni complemento) que inhibía in vitro la proliferación de las células tumorales. De los 17 tumor estudiados, 15 mostraron una resistência concomitante moderada o fuerte. Los dos tumores restantes, que mostraron una resistencia concomitante débil o indetectable y que exhibían correspondientemente una baja o nula actividad inhibitoria en el suero, eran los únicos que daban metástasis pulmonares. Esto sugirió una correlación entre resistencia concomitante, ausencia de metástasis y la existência de un factor inhibidor en el suero. Este factor fue caracterizado parcialmente, mostrándose resistente al calor (5-10' a l00 grados Celsius y a cambios de pH, estimándose su peso molecular entre 850 y 1200 D; fue recuperado en columnas de HPLC (cromatografía líquida de alta performance) en una sola fracción presentando máxima absorción a 215 y 266 nm. Además, estudios de análisis de aminoácidos y de resonancia magnética nuclear sugirieron la presencia de una molécula de tirosina y una o más moléculas de hidratos de carbono en su estructura.

The role of apoptosis in the inhibition of a secondary tumor by concomitant resistance in a mouse model of metastases

Resistance of tumor-bearing mice to a second tumor challenge, that is, concomitant resistance, was studied using the LB tumor model. In a secondary LB tumor implant inhibited by concomitant resistance an increase in the percentage of apoptotic cells and alterations in cell cycle distribution were observed. Similar alterations were observed in LB tumor cells incubated with serum from tumor-bearing mice. The data presented in this paper suggest that apoptosis is one of the mechanisms involved in tumor dormancy due to concomitant resistance.