Macitentan reduce el número de hospitalizaciones en pacientes con hipertensión arterial pulmonar / No disponible

No disponible

Tratamiento con Bosentán de úlcera tórpida en extremidad inferior / Treatment of a non-healing leg ulcer with Bosentan

No disponible

Hepatotoxicidad en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la endotelina: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados / Hepatotoxicity in patients treated with endothelin receptor antagonists: Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials

Fundamento y objetivo: El objetivo fue evaluar el riesgo de hepatotoxicidad asociado a los antagonistas de los receptores de la endotelina como clase terapéutica. Pacientes y método: Se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed/MEDLINE, Cochrane Library y en las páginas web de las agencias reguladoras. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados y controlados en pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la endotelina (bosentán, sitaxentán o ambrisentán) en al menos uno de los grupos de intervención. Se calculó el efecto de los tratamientos junto con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) utilizando modelos de efectos aleatorios. La heterogeneidad se analizó mediante la Q de Cochran y la prueba I2. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos en embudo y el método de Egger. Resultados: Se encontraron 21 estudios que cumplieron los criterios de inclusión (3.644 pacientes). Bosentán fue el fármaco evaluado en 1.689 (74%) pacientes. El riesgo relativo de cualquier reacción adversa hepática respecto a los controles fue de 2,92 (IC 95% 1,85-4,62; I2 = 30,6%). Cuando la hepatotoxicidad se definió como elevaciones en alanina o aspartato aminotransferasa ≥ 3 veces el límite superior de lo normal, el riesgo relativo fue de 2,98 (IC 95% 1,69-5,25; I2 = 40,9%). No hay evidencia de un posible sesgo de publicación (Egger: p = 0,68). Conclusiones: Los resultados sugieren que los antagonistas de los receptores de la endotelina se asocian a un mayor riesgo de hepatotoxicidad. No hay suficientes datos de hepatotoxicidad de antagonistas de la endotelina diferentes al bosentán para establecer sus riesgos individuales (AU)

Background and objective: We evaluated the risk of hepatotoxicity associated to endothelin receptor antagonists. Patients and method: Systematic searches in PubMed/MEDLINE, the Cochrane Library as well as regulatory agencies websites were performed. Randomized controlled trials in patients receiving endothelin receptor antagonists (bosentan, sitaxentan or ambrisentan) in at least one treatment group were included. Prior to data extraction, definitions of hepatotoxicity were established. Effect sizes with 95% confidence intervals were calculated using random effects models. Heterogeneity was analysed using Cochran's Q and I2 tests. Publication bias was assessed using Egger's method and funnel plots were generated. Results: Twenty-one trials met the inclusion criteria (3,644 patients). Bosentan was the evaluated drug in 1,689 (74%) patients who received endothelin receptor antagonists. Compared with controls, relative risk for any hepatic adverse reaction was 2.92 (1.85-4.62; I2 = 30.6%). When hepatotoxicity was defined as elevations of liver alanine or aspartate aminotransferases equal or greater than 3 times the upper limit of normal, relative risk was 2.98 (1.69-5.25; I2 = 40.9%). No evidence of publication bias was found (Egger's method: p = 0.68). Conclusions: Our results suggest an increased risk of hepatotoxicity in patients receiving endothelin receptor antagonists. Given the limited data available for endothelin receptor antagonists other than bosentan, it is not possible to draw firm conclusions about the individual risk associated for the remaining endothelin receptor antagonists (AU)

Eficiencia del inicio con ambrisentan frente a bosentan en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar / Efficiency of initiation with ambrisentan versus bosentan in the treatment of pulmonary arterial hypertension

OBJETIVO: Se pretende evaluar la eiciencia del tratamiento secuencial de combinación de la hipertensión arterial pulmonar iniciado con antagonistas del receptor de la endotelina, ambrisentan o bosentan, seguido de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y prostanoides, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud. MÉTODOS: Se desarrolló un modelo de Markov basado en las cuatro clases funcionales de la New York Heart Association. Un panel de tres expertos alcanzó un consenso sobre el manejo del paciente basado en la práctica clínica. Los pacientes revisaron su tratamiento cada 12 semanas, en función de su estado de salud y de la medicación recibida previamente. Se incluyeron costes farmacológicos y costes asociados al manejo de eventos adversos (EA) muy frecuentes, en un horizonte de 60 semanas. Los resultados se expresaron en términos de los años de vida ajustados por calidad (AVAC). Se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico.RESULTADOS: No se encontraron diferencias clínicamente relevantes en los AVAC por paciente y año para el inicio con ambrisentan y bosentan: 0,6853 y 0,6902, respectivamente. El inicio con ambrisentan resultó en un coste farmacológico y asociado al manejo de EA menor: 35.550 € y 117 € frente a 40.224 € y 171 €. En el análisis de sensibilidad, el inicio con ambrisentan presentó una diferencia de costes totales negativa y significativa: -4.982 €; IC95%[-8.014 €; -2.500 €]; mientras que no se detectaron diferencias signiicativas en los AVAC: -0,0044; IC95%[-0,0189; 0,0101].CONCLUSIONES: El tratamiento secuencial de combinación de la HAP iniciado con ambrisentan, seguido de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y prostanoides, proporciona resultados en salud comparables y menores costes que el tratamiento iniciado con bosentan

OBJECTIVE: To evaluate the efficiency of initiation with endothelin receptor antagonists, ambrisentan or bosentan, followed by sequential combination with phosphodiesterase-5 inhibitors and prostanoids in the treatment of pulmonary arterial hypertension, from the Spanish National Health System perspective.METHODS: A Markov model was developed based on the four New York Heart Association functional classes. A panel of three experts reached a consensus on patient management based on clinical practice. Patients revised their treatment every 12 weeks, based on their health status and previous medication records. Pharmacological treatment costs and costs associated with very frequent adverse events (AE) were considered in a horizon of 60 weeks. Outcomes were measured in quality-adjusted life years (QALY). A probabilistic sensitivity analysis was performed.RESULTS: No clinically relevant differences in QALY per-patient and year were found for initiation with ambrisentan and bosentan: 0.6853 and 0.6902, respectively. Initiation with ambrisentan resulted in lower pharmacological treatment and AE management costs: €35,550 and € 117 versus €40,224 and € 171. In the sensitivity analysis, initiation with ambrisentan resulted in a negative significant cost difference: €-4,982; CI95%[€-8,014; €-2,500]; while no significant differences in QALY were found: -0.0044; CI95%[-0.0189; 0.0101].CONCLUSIONS: Initiation with ambrisentan followed by sequential combination with phosphodiesterase-5 inhibitors and prostanoids yields comparable outcomes at lower costs than initiation with bosentan

Características de los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica atendidos en una consulta específica de hipertensión pulmonar / No disponible

La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es una complicación a largo plazo de la embolia pulmonar sintomática, con una incidencia acumulada del 1-5% en los 2 años siguientes al episodio. Además, alrededor del 40% de los casos tiene su origen en un tromboembolismo venoso asintomático. En estos casos se recomienda la administración de anticoagulación oral a largo plazo. No obstante, hay que tener en cuenta que el único tratamiento curativo es la tromboendarterectomía. Para los pacientes no candidatos a cirugía, con malos resultados tras la misma, o como puente antes de la intervención, está indicado el tratamiento médico. El fármaco más estudiado en esta enfermedad es el bosentán, que ha demostrado que mejora significativamente la resistencia vascular pulmonar y el índice cardíaco. En este artículo se analizan los diferentes tipos de tratamiento disponibles en la actualidad, mediante el análisis de seis casos de HPTEC atendidos en una consulta específica durante un periodo de 2 años (AU)

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a long-term complication of symptomatic pulmonary embolism, with an incidence of 1-5% in the two years following the episode. In addition, about 40% of cases stems from asymptomatic venous thromboembolism. In these cases we recommend the administration of long-term oral anticoagulation. However, we must bear in mind that the only curative treatment is thromboendarterectomy. For patients who are not candidates for surgery, with poor results after the same, or as a bridge before surgery, medical treatment is indicated. The most studied drug in this disease is the bosentan, which has shown to significantly improve pulmonary vascular resistance and cardiac index. This article discusses the different types of treatment available today, through the analysis of six cases of CTEPH treated in a separate consultation for a period of two years (AU)

Esclerose sistêmica e o fenômeno de Raynaud: manejo terapêutico / Systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon: therapeutic management

O fenômeno de Raynaud (FRy) caracteriza-se por episódios reversíveis de vasoespasmos de extremidades, que ocorrem usualmente após estresse ou exposição ao frio. O FRy pode ser primário ou secundário a uma série de condições, principalmente a doenças do espectro da esclerose sistêmica (ES). Na ES, o FRy costuma ser mais grave, e lesões isquêmicas de extremidades são frequentes. Nos últimos anos, avanços no estudo da fisiopatologia do FRy e da doença vascular na ES propiciaram o surgimento de novas opções terapêuticas para esta manifestação. Os bloqueadores de canal de cálcio devem ser utilizados como tratamento de primeira escolha para o FRy. Novas drogas, como os inibidores da fosfodiesterase V e os prostanoides, podem ser utilizados em pacientes com FRy grave, e a bosentana (antagonista do receptor da endotelina-1) é indicada para a prevenção de úlceras digitais recorrentes.

Raynaud's phenomenon (RP) is characterized by episodic vasospasm of the extremities, usually in response to stress or cold exposure. It can be primary or secondary to several conditions, especially systemic sclerosis-related diseases. In systemic sclerosis (SSc), RP is usually more severe and digital ischemic lesions are a frequent problem. In recent years, advances in the understanding of the pathophysiology of RP and of SSc vasculopathy led to the development of new therapeutic options for this condition. Calcium-channel blockers are the first choice for the treatment of RP. New drugs including phosphodiesterase type V inhibitors and prostanoids can be used for severe RP, and bosentan (endothelin-1 receptor antagonist) for prevention of recurrent digital ulcers.

Hipertensión arterial pulmonar en un paciente con telangiectasia hemorrágica hereditaria / Pulmonary Arterial Hypertension in a Patient With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la tríada de epistaxis, telangiectasias y malformaciones vasculares. Las complicaciones vasculares pulmonares asociadas a esta enfermedad incluyen malformaciones arteriovenosas (MAV) pulmonares y, de forma menos frecuente, hipertensión pulmonar (HP). El presente caso clínico hace referencia a un paciente con múltiples MAV pulmonares e HP en el contexto de posible THH. Se procedió a embolización de una MAV y se inició tratamiento específico de hipertensión arterial pulmonar con un antagonista de receptores de endotelina. A continuación se describe su mejoría funcional y hemodinámica tras 3 años de seguimiento(AU)

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is an autosomal dominant disorder characterized by the triad of epistaxis, telangiectasia and vascular malformations. Pulmonary vascular complications associated with this disease include pulmonary arteriovenous malformations (AVM) and, less frequently, pulmonary hypertension (PH). We report the case of a patient who presented multiple pulmonary AVM and PH probably due to HHT. Embolization was carried out on one of the AVM and the patient received specific pulmonary arterial hypertension treatment with an endothelin receptor antagonist. We also described the patient's functional and hemodynamic improvement after almost 3 years of follow-up(AU)

Diagnosis and Treatment of Scleroderma-Related PAH: Improving Patient Care and Outlook

Atividade de educação médica continuada onde Vallerie V. McLaughlin e Aryeh Fischer discorrem sobre o tratamento e diagnóstico do escleroderma relacionado à hipertensão pulmonar. Há possibilidade de assistir ao vídeo, ler a transcrição das falas com slides e fazer o download do material em formato ppt ou áudio. Também traz a possibilidade de realizar o teste de educação médica continuada da atividade e informação de como obter créditos pela mesma. Necessário estar cadastrado no site www.theheart.org (gratuito) para acesso ao material.

Comportamiento de la actividad física cotidiana en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en tratamiento con antagonistas de los receptores de la endotelina / Daily physical activity in patients diagnosed of pulmonary arterial hypertension and treated with endothelin receptor antagonists

Introducción: Se ha visto que la evaluación de la actividad física cotidiana (AFC) es importante porque ayuda a la prevención y al tratamiento de algunas enfermedades. Objetivos: Evaluar la AFC mediante el uso de acelerómetros triaxiales en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y en tratamiento con antagonistas de los receptores de la endotelina. Material y métodos: Se incluyeron seis pacientes diagnosticados de hipertensión arterial pulmonar mediante cateterismo cardíaco derecho. Se evaluaron la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud, el test de la marcha en 6 minutos y la actividad física medida con la escala London Chest Activity of Daily Living y con acelerómetros RT3. Se hicieron las evaluaciones en dos ocasiones, antes y después del tratamiento con antagonistas no selectivos de los receptores de la endotelina. Resultados: Los valores medios de la escala London Chest Activity of Daily Living, antes y después del tratamiento, fueron: 35,0 (26,8-43,5) [mediana y rango intercuartílico] y 22,0 (16,5-28,3), respectivamente (p = 0,068). La AFC medida con acelerómetros se asoció con la saturación mínima de oxígeno durante el test de la marcha en 6 minutos (r = 0,825, p = 0,043). El tiempo total de registro de actividades físicas de baja intensidad se asoció con las resistencias vasculares pulmonares (r = 0,989; p = 0,001) y el tiempo total de actividades físicas de alta intensidad con las resistencias vasculares sistémicas (r = 0,0890; p = 0,043). Conclusión: La AFC de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar podría evaluarse con acelerómetros. En este sentido, la actividad física se asocia con la tolerancia al ejercicio y con los registros hemodinámicos (AU)

Introduction: The assessment of daily physical activity is important to prevent and treat many diseases more effectively. Objectives: to evaluate daily physical activity using Tri-axial accelerometers in patients with pulmonary arterial hypertension and treated with endothelin receptor antagonists. Material and methods: Six patients with pulmonary arterial hypertension diagnosed by right heart catheterization were included. World Health Organization functional class, 6-minute walking test, daily physical activity evaluated with the London Chest Activity of Daily Living Scale and with RT3 accelerometers devices were assessed in two opportunities, before and after three months of treatment with nonselective endothelin receptor antagonist drugs. Results: Mean scores of the London Chest Activity of Daily Living Scale scale before and after three months treatment were 35.0 (26.8-43.5) [median and interquartilic range] and 22.0 (16.5-28.3), respectively (p=0.068). Daily physical activity measured by accelerometer was associated with the minimum oxygen saturation during the 6-minute walking test (r=0.825, p=0.043). The total period of low intensity physical activity registered was associated with pulmonary vascular resistances (r=0.989; p=0.001) and the total period of heavy intensity physical activity registered with the systemic vascular resistances (r=0.0890; p=0.043). Conclusion: Daily physical activity of patients with pulmonary arterial hypertension could be evaluated with accelerometers. In this way, physical activity is associated with the exercise tolerance and with hemodynamic measures (AU)

Efecto del bosentan en pacientes con úlceras digitales de etiología isquémica / Effect of bosentan in patients with ischaemic digital ulcers

Introducción. La isquemia tisular es el resultado fi nal de un proceso en el que interviene un grannúmero de moléculas que median la interacción endotelio-músculo liso vascular, entre las quese encuentra la endotelina-1 (ET-1), que es una molécula sintetizada por el endotelio vascular yque induce vasoconstricción, es proinfl amatoria y tiene acción mitógena.Objetivo. Evaluar el resultado del bosentan, un antagonista dual de receptores de endotelina,en el tratamiento de las úlceras digitales de etiología isquémica.Pacientes y método. Han sido tratados con bosentan 18 pacientes con úlceras digitales secundariasa esclerodermia o por otra causa (indicación fuera de guía), con afectación importante devasos distales e irrevascularizables.Resultados. La etiología ha sido arteriosclerosis en 11 pacientes, enfermedad de Buerguer en 5,ateroembolismo en 1 y esclerodermia en 1 paciente. El tiempo mediano de tratamiento ha sido90 días. Tres (16,7 %) pacientes precisaron de amputación menor, y un caso, de amputación infracondílea(5,5 %). No se produjo elevación de transaminasas en ninguno de los casos. En 16 pacientes(88,9 %) mejoró el dolor y en 11 (61,1 %) se redujo el tamaño de las lesiones.Conclusiones. En este estudio se presenta por primera vez que el tratamiento con bosentanpuede ser útil en pacientes irrevascularizables, mejorando el dolor y el tamaño de las lesiones,con una baja incidencia de amputaciones mayores a corto plazo(AU)

Introduction. Tissue ischaemia is the end result of a process involving a large number ofmolecules that mediate the endothelium-vascular smooth muscle interaction, among which isfound endothelin-1 (ET-1), a molecule synthesized by the vascular endothelium and inducesvasoconstriction, is proinfl ammatory, and has mitogenic action.Objective. To evaluate the use of bosentan, a dual endothelin receptor antagonist in thetreatment of ischaemic digital ulcers.Patients and method. A total of 18 patients were treated with bosentan for digital ulcerssecondary to scleroderma or other cause (outside indication guidelines), with severe involvementof distal vessels and non-revascularisable.Results. The aetiology was atherosclerosis in 11 patients, Buerguer disease in 5, embolism in 1,and scleroderma in 1 patient. The median length of treatment was 90 days. Three (16.7 %)patients required minor amputation and 1 case (5.5 %) below-knee amputation. There was noincrease in transaminases in any case. There was an improvement of pain in 16 patients (88.9 %)and 11 (61.1 %) had decreased the size of the lesions.Conclusions. This is the first study to show that treatment with bosentan may be useful innon-revascularisable patients, improving pain and lesion size, with a low incidence of majoramputations in the short term(AU)

Myocardial Protective Effect of Tezosentan, an Endothelin Receptor Antagonist, for Ischemia-Reperfusion Injury in Experimental Heart Failure Models

The myocardial protective effects of endothelin antagonist in ischemic cardiomyopathy (ICMP), doxorubicin-induced cardiomyopathy (DOX) and pressure-overload hypertrophy by transverse aortic constriction (TAC) models have been predicted to be different. The objective of this experiment, therefore, is to evaluate the myocardial protective effect of tezosentan, an endothelin receptor antagonist, in various experimental heart failure models. Sprague-Dawley rats (6-8 weeks old, 200-300 g) were randomized to three experimental groups (n=30 each): ICMP; DOX; and TAC group. Each of these groups was randomly assigned further to the following subgroups (n=10 each): sham-operated ischemia-reperfusion subgroup (SHAM); tezosentan treated ischemia-reperfusion subgroup (Tezo); and tezosentan non-treated ischemia-reperfusion subgroup (N-Tezo). Total circulatory arrest was induced for 1 hr, followed by 2 hr of reperfusion. The left ventricular developed pressure, peak positive and negative first derivatives, and coronary blood flow were significantly different (P<0.05) among the SHAM, Tezo, and N-Tezo subgroups of the ICMP group at 30 min of reperfusion, but there were no statistically significant differences among the subgroups of the DOX and TAC groups. In conclusion, tezosentan, an endothelin receptor antagonist, showed myocardial protection effects only on the ischemic cardiomyopathy rat model, but not in the non-ischemic heart failure rat models.

Doença veno-oclusiva pulmonar: alternativas diagnósticas e terapêuticas / Pulmonary veno-occlusive disease: diagnostic and therapeutic alternatives

A doença veno-oclusiva pulmonar (DVOP) é uma causa rara de hipertensão pulmonar. A biópsia cirúrgica era usualmente necessária para seu diagnóstico; entretanto, sua morbidade, mortalidade e seu impacto limitado levantou a discussão sobre o diagnóstico não-invasivo. Apresentamos um caso de uma paciente com dispnéia progressiva, hipoxemia e hipertensão pulmonar no cateterismo. A tomografia computadorizada revelou espessamento septal e micronódulos difusos. O lavado broncoalveolar revelou hemorragia alveolar oculta. Iniciou-se tratamento com antagonista da endotelina, que resultou em melhora clínica e funcional. A hemorragia alveolar oculta é uma característica da DVOP capaz de diferenciá-la da hipertensão pulmonar idiopática. Acreditamos que sua presença, associada à tomografia característica, seja suficiente para o diagnóstico de DVOP.

Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) is a rare cause of pulmonary hypertension. Surgical biopsy was usually required for diagnostic confirmation. However, the morbidity, mortality and limited benefit of this procedure have generated discussion regarding noninvasive diagnostic techniques. We present the case of a female patient with progressive dyspnea, hypoxemia and pulmonary hypertension, the last diagnosed via catheterization. Computed tomography revealed septal thickening and diffuse micronodules. Bronchoalveolar lavage revealed occult alveolar hemorrhage. Treatment with an endothelin antagonist was started, resulting in symptomatic and functional improvement. Occult alveolar hemorrhage differentiates PVOD from idiopathic pulmonary hypertension. We believe that this finding, in combination with characteristic tomographic findings, is sufficient to establish a diagnosis of PVOD.

Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar / Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension

La hipertensión arterial pulmonar es un proceso idiopático o puede estar asociado a otras circunstancias como enfermedades del tejido conectivo, cardiopatías congénitas, hipertensión portal, exposición a inhibidores del apetito u otras drogas, o a agentes infecciosos como en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En la mayor parte de los pacientes se llega al diagnóstico como resultado de la valoración de sus síntomas, mientras que otros son diagnosticados fortuitamente o durante la revisión sistemática de individuos asintomáticos pertenecientes a grupos de riesgo. Se revisan los métodos de valoración útiles para el diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar. Un algoritmo diagnóstico puede servir de guía en dicha evaluación, aunque puede ser modificado de acuerdo con circunstancias clínicas específicas. El número de opciones terapéuticas se ha incrementado en los últimos años. Se revisa la utilización de los bloqueadores de los canales de calcio, prostaciclina y análogos, antagonistas de los receptores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y del tratamiento combinado y se proporcionan recomendaciones específicas acerca del tratamiento actual

Pulmonary arterial hypertension is an idiopathic process or can be associated with another circumstances (connective tissue diseases, congenital heart disease, portal hypertension, exposure to appetite suppressants or anoher drugs or infectious agents such as HIV). Most patients are diagnosed as the result of an evaluation of symptoms, whereas others are diagnosed incidentally or during screening of asymptomatic populations at risk. We reviews systematic screening for the approach to diagnosing pulmonary arterial hypertension. A diagnostic algorithm can guide the evaluation but it can be modified according to specific clinical circumstances. The number of therapeutic options has increased.in the last years. We reviews the use of calcium-channel blockers, prostacyclin (and analogues), endothelin-receptor antagonists, and phosphodiesterase-5 inhibitors, and the use of combination therapy, and provides specific recommendations about the actual treatment (AU)

Fibrosis pulmonar idiopática. Nuevas terapéuticas y evidencia científica / Idiopathic pulmonary fibrosis. New therapies and scientific evidence

No disponible

No disponible

Tratamiento médico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP): ¿más allá de los síntomas? / Medical treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH): beyond the symptoms?

No disponible

Endothelin-1 receptors play a minor role in the protection against acute Trypanosoma cruzi infection in mice

Chagas' disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is a major cause of cardiovascular disability in countries where it is endemic. Damage to the heart microvasculature has been proposed to be an important factor in the pathogenesis of heart dysfunction. Endothelin-1 (ET-1) is a potent vasoconstrictor and exerts its effects via specific ET A and ET B receptors. A few studies have suggested a role for ET-1 and its receptors in the pathogenesis of Chagas' disease. We investigated the effects of treatment with bosentan, an ET A/ET B receptor antagonist, on the course of T. cruzi infection (Y strain) in C57Bl/6 mice. Treatment with bosentan (100 mg kg-1 day-1) was given per os starting day 0 after infection until sacrifice. Bosentan significantly increased myocardial inflammation, with no effects on parasitemia. Although the total number of nests was similar, a lower number of intact amastigote nests was found in the heart of bosentan-treated animals. Bosentan failed to affect the infection-associated increase in the cardiac levels of the cytokines IFN-g and TNF-a and the chemokines CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1a and CCL5/RANTES. In vitro, pre-incubation with ET-1 (0.1 æM) 4 h before infection enhanced the uptake of the parasites by peritoneal macrophages, and this effect was abrogated when macrophages were pre-treated with bosentan (1 æM) 15 min before incubation with ET-1. However, ET-1 did not alter killing of intracellular parasites after 48 h of in vitro infection. Our data suggest that bosentan-treated mice have a delay in controlling parasitism which is compensated for exacerbated inflammation. Infection is eventually controlled in these animals and lethality is unchanged, demonstrating that ET-1 plays a minor role in the protection against acute murine T. cruzi infection.

Acciones de endotelina 1 y angiotensina II en embarazos complicados con preeclampsia / Endothelin 1 and angiotensin II in preeeclampsia

Introduction. It is generally thought that development of hypertension in preeclampsia (PE) is due to generalized endothelial dysfunction and/or results from an imbalance in the production and/or action of vasoactive factors, resulting in higher citosolic Ca2+ concentration which in turn leads to vasoconstriction and decreased blood pressure perfusion in organs, including the fetoplacental unit. Among vasoactive factors involved in blood pressure regulation, endothelin 1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) regulate citosolic Ca2+ concentrations and therefore are considered in this review. PE is associated with higher circulating and placental ET-1 levels, observation that explains, at least in part, vasoconstriction and oxidative stress. Higher and lower Ang II sensitivity seen in PE and normal pregnancy, respectively, could not be explained by changes in renin-angiotensin system components, including Ang II receptors (ATI). During normal pregnancy, ATI receptors are found as monomers and are inactivated by reactive oxygen species (ROS) leading to lower Ang II sensitivity. In contrast, PE is associated with increased ATl/bradicinin receptors (B2) heterodimers which are resistant to inactivation by ROS, maintaining increased ATI-receptor stimulated signaling in PE. In adittion, AT-1 agonistic antibodies (AT1-AA) obtained from PE women increases intracellular Ca2+, NADPH oxidase components and ROS, effects not observed with normal pregnancy AT1-AA. Conclusion. High ET-1 levels, the presence of AT1/B2 receptor heterodimers and increased AT1-AA are involved, at least in part, in the hypertensive and oxidative stress states in PE.

Introducción. Se reconoce que el desarrollo de la hipertensión en la preeclampsia (PE) resulta del daño endotelial generalizado y/o de la falta de equilibrio en la producción y/o acción de agentes vasoactivos, lo que conlleva al incremento en la concentración citosólica de Ca2+ que resulta en vasoconstricción y disminución de la perfusión sanguínea en los órganos, incluyendo la unidad fetoplacentaria. Dentro de los factores vaso-activos que regulan la presión arterial, en la presente revisión se consideró a la endotelina 1 (ET-1) y a la angiotensina II (Ang II), factores que regulan la concentración citosólica de Ca2+. En comparación con el embarazo normal, la PE se asocia con mayor concentración en suero y placenta de ET-1, lo que explica en parte la vasoconstricción y el estado de estrés oxidativo. La respuesta exagerada en la PE y el estado de refractariedad en el embarazo normal a la Ang II no pueden explicarse por componentes del sistema renina-angiotensina, incluyendo a los receptores de Ang II (ATI). Durante el embarazo normal los receptores AT-1 se encuentran en forma de monómeros y son inactivados por las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que se asocia con menor respuesta a Ang II. En cambio, la respuesta exagerada a la Ang II durante la PE puede deberse a la heterodimerizacion de los receptores ATI con los de bradicinina (B2), estado que les confiere resistencia a la inactivación por las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que explica el incremento en la concentración del Ca2+ intracelular. Además, los anticuerpos agonistas del receptor ATI (AT1-AA) de mujeres PE aumenta la concentración de Ca2+ intracelular, de la NADPH oxidasa y de ROS, efectos que no se presentan al utilizar AT1-AA de embarazadas normotensas. Conclusión. Las altas concentraciones de ET-1, la presencia de receptores ATI en forma de heterodimeros ATI/ B2 y el aumento en los AT1-AA explican en parte, el estado de hipertensión y de estrés oxidativo de la PE.

Efectividad del bosentán en el tratamiento de la hipertensión pulmonar debida a tromboembolia venosa crónica / Role of bosentan in patients with chronic venous thromboembolic pulmonary hypertension

Fundamento y objetivo: La hipertensión pulmonar crónica causada por tromboembolia (HTPTEC) sin trombos centrales que permitan la endarterectomía quirúrgica tiene un pésimo pronóstico. Los vasodilatadores pulmonares podrían ser de utilidad en esta entidad. El bosentán ha sido utilizado en un pequeño número de pacientes con HTPTEC con efectos iniciales (3-6 meses) favorables, pero los resultados a más largo plazo son desconocidos. Pacientes y método: Descripción retrospectiva de los efectos del bosentán en 6 pacientes con HTPTEC con un seguimiento medio de 15 (intervalo, 8-26) meses. Resultados: A los 3 meses se observó mejoría clínica en todos los pacientes, con tendencia a reducción de las resistencias pulmonares (media [desviación estándar], 1.008 [624] frente a 768 [392] din/s/cm­5; p = 0,07). A largo plazo, persistía la mejoría clínica (clase funcional de la New York Heart Association [NYHA] basal, 3,0 [0,4] frente a 2,0 [0] al final del seguimiento; p < 0,01) y en la prueba de 6 min (230 [124] m la basal frente a 313 [70] m 1 año después), y se mantenía la tendencia a la disminución del péptido escindido del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP, 2.225 [2.079] frente a 1.056 [1.104] pg/ml 1 año después). Conclusiones: El bosentán parece una alternativa válida a largo plazo en este subgrupo de pacientes con HTPTEC

Background and objective: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) has a dismal prognosis when there are no central pulmonary thrombi amenable to surgical thromboendarterectomy. Pulmonary vasodilators could be useful in this setting. Initial experience with bosentan in a small group of patients with CTEPH has shown favourable results on the short term (3 to 6 months), but long-term effects remain unknown. Patients and method: We retrospectively describe the effects of bosentan in 6 CTEPH patients with a mean follow-up period of 15 months (range, 8-26). Results: At 3-month follow-up, all patients had experienced clinical improvement, with a statistical trend towards reduced pulmonary vascular resistance [1,008 (624) dyn/sec/cm­5 versus 768 (392), p = 0.07]. Clinical improvement persisted on the long-term, [baseline NYHA functional class 3.0 (0.4) versus 2.0 (0) at the last follow-up visit, p < 0.01]. Six-minute walk-test results [baseline 230 (124) meters versus a 313 (70) at 1 year] and NTproBNP [2,225 (2,079) pg/ml versus a 1,056 (1,104) at 1 year] were also consistent with persistent beneficial effect. Conclusions: Bosentan seemed to provide long-term benefits in this small series of patients with CTEPH

Effect of bosentan on the production of proinflammatory cytokines in a rat model of emphysema

Endothelin (ET) receptor antagonists have been developed to produce a reduction of ET related effects in various diseases, as well as in animal models of airway inflammation. We aimed to investigate the anti-inflammatory potential of bosentan on a rat model of emphysema. Thirty Wistar male rats were classified as control group (group 1), intratracheally (i.t.) instilled with saline, treated with vehicle solution; elastase group (group 2), i.t. instilled with porcine pancreatic elastase (PPE), treated with vehicle solution; and PPE+bosentan group (group 3), i.t. instilled with PPE, treated with bosentan. The levels of TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, and IL-8 in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and lung tissue, cell counts in BALF, and histologic analysis of all groups were evaluated. Neutrophile granulocytes (NG) and alveolar macrophages (AM) were increased more in group 2 than in group 1 (P<0.001, P=0.04, respectively). Compared with group 2, neutrophil granulocyte (NG) and alveolar macrophages (AM) counts were decreased in group 3 (P< 0.001). Histological examination confirmed a diffuse neutrophilic inflammation and irregular alveolar air space enlargement in group 2. Treatment with bosentan partially reduced the enlarged lung volumes. Compared with group 1, the BALF levels of TNF-alpha and IL-6, and the lung tissue levels of IL-1beta, IL-6, and IL-8 were increased in group 2 (P=0.028, P=0.005, P=0.001, P=0.019, P<0.001, respectively). The TNF-alpha and IL-8 levels of BALF (P=0.007, P=0.001, respectively), and the TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, and the IL-8 levels of lung tissue (P=0.031, P=0.017, P=0.007, P<0.001) were decreased in group 3 compared to group 2. In conclusion, bosentan decreased the inflammatory response by reducing numbers of inflammatory cells and proinflammatory cytokines.

Resultados a largo plazo del tratamiento con bosentán en la hipertensión arterial pulmonar / Long-term outcomes of treatment with bosentan in pulmonary hypertension

Objetivo: El tratamiento con bosentán mejora la capacidad de ejercicio de los pacientes con hipertensión pulmonar. Son muy escasos los estudios que evalúan este tratamiento a largo plazo, que es el objetivo propuesto en el presente trabajo. Pacientes y métodos: Un grupo de 22 pacientes ­18 mujeres y 4 varones, con una edad media de 45,5 años (rango: 19-77 años)­ con hipertensión pulmonar en clase funcional III recibieron tratamiento con bosentán entre abril de 2002 y junio de 2005. La hipertensión pulmonar era idiopática en 10 casos y estaba asociada a cardiopatía corregida (n = 4), esclerodermia (n = 4), embolia periférica (n = 3) e hipertensión portal (n = 1) en los restantes. Se estudiaron los datos clínicos y hemodinámicos y los cambios que habían experimentado desde el inicio del tratamiento hasta el fin del estudio. Resultados: El seguimiento medio de los pacientes fue de 15,7 meses (rango: 12,6-31,8). La clase funcional mejoró o se estabilizó a los 3 meses de tratamiento en 21 (95%) y al año en 14 (64%). La distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 min se incrementó a los 3 meses de tratamiento una media de 64,5 m, mejoría que se mantuvo a los 6, 12 y 18 meses. El tratamiento se interrumpió en 4 pacientes (18%): por muerte en 2 casos, por empeoramiento en uno y por intolerancia a la medicación en otro. En otros 4 pacientes (18%) se objetivó falta de eficacia. Ningún paciente presentó hepatotoxicidad remarcable. Conclusiones: Los resultados del presente estudio apoyan la idea de que el tratamiento con bosentán se asocia a una mejoría clínica y de la capacidad de ejercicio a largo plazo en aproximadamente dos terceras partes de los pacientes con hipertensión pulmonar

Objective: Treatment with bosentan improves exercise capacity in patients with pulmonary hypertension. Few studies have assessed treatment with this drug over long periods. The aim was therefore to assess long-term treatment with bosentan. Patients and methods: A group of 22 functional class III patients--18 women and 4 men, mean age, 45.5 years (range, 19-77 years)--with pulmonary hypertension were treated with bosentan between April 2002 and June 2005. Pulmonary hypertension was idiopathic in 10 patients. In the remaining patients, etiologies were associated with compensated heart failure (n=4), scleroderma (n=4), peripheral embolism (n=3), and portal hypertension (n=1). Clinical and hemodynamic variables and their changes between baseline and the end of study were analyzed. Results: The mean duration of follow-up of the patients was 15.7 months (range, 12.6-31.8 months). Functional class improved or stabilized after 3 months of treatment in 21 (95%) and after 1 year in 14 (64%). At 3 months, the distance covered in the 6-minute walk test increased by a mean of 64.5 m, an improvement that was maintained at 6, 12, and 18 months. Treatment was interrupted in 4 patients (18%). Reasons for discontinuation were death in 2 patients, deterioration in 1 patient, and intolerance of the medication in 1 patient. Treatment was ineffective for 4 patients (18%). No patient experienced notable liver toxicity. Conclusions: The results of this study suggest that treatment with bosentan is associated with long-term improvement in clinical variables and exercise capacity in approximately two thirds of the patients with pulmonary hypertension