Factor inducible por hipoxia en cáncer

El oxígeno y dióxido de carbono son vitales en la respiración, sus variaciones fuera del rango fisiológico son una amenaza para la supervivencia de las células. La hipoxia es una condición común en la mayoría de los tumores malignos, la cual promueve angiogénesis y vascularización disfuncional, mayor proliferación celular y la adquisición de un fenotipo de transición epitelial a mesenquimatoso, que contribuye con la metástasis; asimismo, altera el metabolismo de las células cancerosas y genera resistencia a la terapia, ya que induce a la inactividad celular. Por tanto, la hipoxia es un factor negativo, asociado a resultados adversos en la mayoría de los tratamientos de los distintos tipos de cáncer. El factor inducible por hipoxia (HIF) es el factor de transcripción relacionado con la hipoxia en cáncer, que produce la activación de más de una centena de genes reguladores de la actividad celular, que generan funciones cruciales para el desarrollo del cáncer. El objetivo principal de la presente revisión es puntualizar la importancia de la hipoxia en la génesis del cáncer, conocer las principales moléculas que interactúan en la expresión del HIF, explicar los mecanismos moleculares de las vías involucradas en la inducción del HIF, las consecuencias celulares por su alteración y las potenciales terapias dirigidas contra este factor. Se consultaron PubMed, Scopus y SciELO, del año 1990 hasta el año 2022, y se buscaron las referencias bibliográficas en relación con las palabras clave asociadas al factor inducible por hipoxia y cáncer. En conclusión, la sobreexpresión de HIF-1α en biopsias tumorales se asocia con una mayor mortalidad de pacientes en cánceres humanos. Los posibles genes diana regulados por HIF-1α que pueden desempeñar un papel en la progresión tumoral están empezando a descubrirse. A pesar de que se han estudiado cientos de compuestos en relación con el HIF en cáncer, en la actualidad existen pocos inhibidores del HIF aprobados en el mercado mundial; asimismo, muchos estudios clínicos, en sus distintas fases en desarrollo, no muestran resultados alentadores. Probablemente, en el futuro, cuando se tenga una mejor comprensión de la estructura, funcionamiento molecular y biológico de este factor, se desarrollarán fármacos más específicos para la inhibición del HIF.

Oxygen and carbon dioxide are essential for breathing; variations in these gases outside of the normal range are a threat to cell survival. Hypoxia is a common condition that occurs in most malignant tumors, increases angiogenesis and defective vascularization, promotes cell proliferation and acquires an epithelial-mesenchymal transition phenotype, which causes metastasis. It also affects cancer cell metabolism and makes patients resistant to treatment by causing cell quiescence. As a result, hypoxia is a detrimental component that is linked to unfavorable outcomes in most cancer treatments. Through the activation of more than a hundred genes that control cell activity, which produce key functions for cancer development, the transcription factor known as hypoxia-inducible factor (HIF) is linked to hypoxia in cancer. This review's main goals are to highlight the role of hypoxia in the development of cancer, identify the key molecules that interact to promote HIF expression, explain the molecular mechanisms of the pathways that lead to HIF induction, describe the cellular effects of HIF alteration, and discuss potential HIF-targeted therapies. Articles from 1990 to 2022 were reviewed in PubMed, Scopus and SciELO databases. Keywords related to cancer and HIF were searched in bibliographical references. In conclusion, HIF-1α overexpression in tumor biopsies is associated with increased patient mortality in human cancers. Potential HIF-1α-regulated target genes that may play a role in tumor progression are starting to be identified. Although hundreds of chemicals have been studied in relation to HIF in cancer, there are currently few approved HIF inhibitors available on the global market; moreover, many clinical trials, in their various stages of development, do not show encouraging results. It is likely that in the future, when there is a better understanding of the structure, molecular and biological functioning of this factor, more specific drugs for HIF inhibition will be developed.

Hypothetical role of hypoxia-inducible factor-1 in adaptations to microgravity

Maintaining health in microgravity and overcoming environmental hazards such as cosmic radiation are essential for long-term space flight. Recent studies have focused on the involvement of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 in altered gravity using cell-based or in vivo mouse model systems. HIF-1alpha and its target downstream gene expression are differentially expressed in hypergravity and microgravity. Nevertheless, underlying molecular mechanism of HIF-1alpha involvement is still unclear. Herein, we analyzed the 2019 Science paper by Garrett-Bakelman and coauthors in which NASA performed multidimensional analyses of long-term human spaceflight in identical twin astronauts. Correlations were found between the expression of HIF-1alpha related cytokines and prolonged space flight. We hypothesize that HIF-1alpha is a molecular target for the development of therapeutics to prevent the detrimental effects of microgravity and cosmic radiation on astronauts during long-term space flight.

Mantener la salud en microgravedad y superar los peligros ambientales como la radiación cósmica son esenciales para los vuelos espaciales a largo plazo. Estudios recientes se han centrado en la participación del factor inducible por hipoxia (HIF) -1 en la gravedad alterada utilizando sistemas de modelos de ratones basados en células o in vivo. HIF-1alpha y su expresión génica secuencial objetivo se expresan diferencialmente en hipergravedad y microgravedad. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente de la participación de HIF-1alpha aún no está claro. Aquí, analizamos el artículo de Ciencia de 2019 de Garrett-Bakelman y coautores en el que la NASA realizó análisis multidimensionales de vuelos espaciales humanos a largo plazo en astronautas gemelos idénticos. Se encontraron correlaciones entre la expresión de citoquinas relacionadas con HIF-1alpha y el vuelo espacial prolongado. Presumimos que HIF-1alpha es un objetivo molecular para el desarrollo de terapias para prevenir los efectos perjudiciales de la microgravedad y la radiación cósmica en los astronautas durante los vuelos espaciales a largo plazo.

Plasma Cellular Hypoxia, Mitochondrial Dysfunction, Disease Risk and Prognostic Factors in Type 2 Diabetic Patients in Saudi Arabia / Hipoxia celular plasmática, disfunción mitocondrial, riesgo de enfermedad y factores pronósticos en pacientes diabéticos tipo 2 en Arabia Saudita

ABSTRACT Objective: This cross-sectional study evaluated the association of plasma cytochrome c (CytoC) and hypoxia-inducible factor (HIF)-1α, as mitochondrial dysfunction and cellular hypoxia biomarkers, with disease risk factors and prognosis in Type 2 diabetic patients in Saudi Arabia. Methods: A total of 252 patients (94 males and 158 females) were eligible and were matched by socio-economic status, age and body mass index (BMI) with 106 healthy participants (71 males and 35 females). They were subgrouped according to BMI, disease duration and treatment. Lipid and glycaemic control indices were colorimetrically measured to calculate insulin resistance (IR) and atherogenic index of plasma (AIP). Haemoglobin A1c, C-reactive protein (CRP), CytoC and HIF-1α were measured using specific immunoassays. Results: Among the patients, 50% (38.64% of males and 52.53% of females), 40.48% (43.18% of males and 40.51% of females), 4.365% (6.82% of males and 3.80% of females), 2.381% (4.55% of males and 1.90% of females), and ~0.8% (males) suffered from peripheral neuropathy, ophthalmopathy, kidney disease, myocardial infarction and ketoacidosis, respectively. The majority of complicated cases had greater age, BMI, disease duration, plasma insulin and AIP, and were on insulin. The two investigated groups were non-significantly different considering CytoC, but highly significantly different considering lipid profile (as reflected on AIP) and glycaemic control parameters (as reflected on IR, plasma CRP and HIF-1α), with significant correlations among all of them in a group-specific pattern. Conclusion: Patients suffered a high rate of complications that correlated with age, BMI, disease duration, AIP, plasma insulin and insulin treatment due to poor disease control. Reduced HIF-1α and non-significant increased CytoC levels correlated negatively with bad prognostic indicators of the disease pointing to a pathogenetic implication.

RESUMEN Objetivo: Este estudio transversal evaluó la asociación del citocromo C del plasma (CitoC) y el factor inducible por hipoxia (HIF)-1α, como la disfunción mitocondrial y los biomarcadores de la hipoxia celular, con los factores de riesgo y pronóstico de enfermedad en pacientes diabéticos de tipo 2 en Arabia Saudita. Métodos: Un total de 252 pacientes (94 varones y 158 mujeres) fueron elegidos y apareados por estado socioeconómico, edad e índice de masa corporal (IMC) con 106 participantes sanos (71 varones y 35 hembras). Se dividieron entonces en subgrupos de acuerdo con el IMC, la duración de la enfermedad y el tratamiento. Se midieron los índices de lípidos y control glucémico para calcular la resistencia a la insulina (RI) y el índice aterogénico de plasma (IAP). la hemoglobina A1C, la proteína C-reactiva (PCR), CitoC y HIF-α fueron medidos usando inmunoensayos específicos. Resultados: Entre los pacientes, el 50% (38.64% de los varones y el 52.53% de las mujeres), 40.48% (43.18% de los varones y 40.51% de las mujeres), 4.365% (6.82% de los varones y 3.80% de las mujeres), 2.381% (4.55% de los varones y 1.90% de las mujeres), y ~ 0.8% (varones) padecían de neuropatía periférica, oftalmopatía, enfermedad renal, infarto de miocardio y cetoacidosis, respectivamente. la mayor parte de los casos complicados tenían mayor edad, IMC, duración de la enfermedad, insulina plasmática e IAP, y recibían tratamiento de insulina. Los dos grupos investigados no fueron significativamente diferentes considerando la CitoC, pero fueron muy significativamente diferentes en cuanto a su perfil lipídico (como se refleja en el IAP) y los parámetros de control glicémico (como se refleja en la RI, el plasma y el HIF-α), con importantes correlaciones entre todos ellos en un patrón específico de grupo. Conclusión: Los pacientes tuvieron un alto índice de complicaciones que se correlacionaron con la edad, el IMC, la duración de la enfermedad, el IAP, la insulina plasmática y el tratamiento de la insulina debido al pobre control de la enfermedad. La reducción del HIF-α y el aumento no significativo de los niveles de CitoC se correlacionaron negativamente con los indicadores de mal pronóstico de la enfermedad, que apuntaban a una implicación patogénica.

Influencia de la hipoxia sobre el metabolismo óseo: rol central del factor inducible por hipoxia / Influence of hypoxia on bone metabolism: central role of hipoxia-inducible factor

El conocimiento de la influencia de la hipoxia sobre la fisiología humana dio un salto cualitativo cuando se descubrió al factor inducible por hipoxia (HIF). Las vías moleculares que este factor de transcripción regula son variadas y complejas, cuya comprensión continuamente se sigue profundizando. En la fisiología y en la fisiopatología del tejido óseo se desarrollan varios procesos característicos, como la osificación, la remodelación y la reparación. La disminución en la disposición de oxígeno determina la estabilización del HIF en muchos grupos celulares, entre los cuales destacan las células del linaje osteogénico. Este factor regula la expresión de múltiples genes, siendo, quizás, el más importante el que codifica al factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF), debido a su decisiva implicancia en el proceso de osteogénesis, directamente activando a las células osteoblásticas o indirectamente mediante su potente acción angiogénica. En este artículo, se hace una revisión actualizada sobre el rol central del HIF sobre la fisiología ósea, detallando la regulación de las principales vías moleculares dependientes de dicho factor de transcripción.

Knowledge of hypoxia influencing human physiology determined discovery of hypoxia-inducible factor (HIF). Regulation of molecules by this transcription factor is varied and complex and understanding continues on. Several processes like ossification, remodeling and repair occur in bone tissue physiology and pathophysiology. Decrease in available oxygen determines HIF stabilization in many cell groups, standing out osteogenic lineage cells. This factor regulates expression of multiple genes, the most important perhaps the vascular endothelial growth factor (VEGF) due to its implication in the osteogenic process, directly activating osteoblastic cells or indirectly through potent angiogenesis. In this article, we review HIF central role on bone physiology, detailing regulation of key molecular pathways dependent of this transcription factor.

El factor inducible por la hipoxia y la actividad física / Hypoxia-inducible factor ans physical activity

Los animales superiores dependen de un adecuado flujo de oxígeno. Los mecanismos involucrados en los procesos de percibir la hipoxia y responder a ella se han ido aclarando, desde hace unos 15 años, con el descubrimiento de las subunidades α y β del factor inducible por la hipoxia (HIF, por su sigla en inglés)y de las hidroxilasas involucradas en su regulación. Las especies reactivas de oxígeno (ERO), al parecer, también participan en el proceso de percibir y responder a la hipoxia.Las células musculares podrían ser un modelo útil para estudiar la interrelación hipoxia-ERO-HIF- respuesta celular, con importantes implicaciones básico-clínicas. Sin embargo, apenas comienza el estudio de esta relación en el músculo esquelético.Se revisan en este artículo algunos aspectos interesantes de la investigación en el músculo esquelético y se plantean algunas preguntas e hipótesis que podrían ser evaluadas en este tipo de células.