Determination of structural properties in the adsorption of drugs on chitosan-hydrogels for type 2 diabetes by means of the PM6 method / Determinación de propiedades estructurales en la adsorción de fármacos en hidrogeles de quitosano para diabetes tipo 2 mediante el método PM6 / Determinação das propriedades estruturais en adsorção de drogas em hidrogelos de quitosan para diabetes do tipo 2 pelo método PM6

Abstract Computational chemistry performs the modeling and calculation of physicochemical properties that allow understanding of the different molecular interactions at the nanometric scale in medical applications such as the design of controlled release systems. The PM6 model was used to analyze metformin and glibenclamide. First, the energy properties as the Gibbs free energy and enthalpies were obtained. The results showed the affinity of both drugs with water (glibenclamide: -7.96 and metformin: -11.49) due to the formation of hydrogen bonds, which were verified by the electronegativities corresponding to the dipole moment and to the partition coefficient (Log P). Subsequently, the main properties for the design of a release system using the metformin/glibenclamide complex in the chitosan hydrogel were determined. In this process it was appreciated that the Gibbs free energy (-2157.60 kcal/ mol) determined the thermodynamic stability of the adsorption. In addition, the Log P (-25.82) indicated an instantaneous solubility through the formation of hydrogen bonds and were verified by the electronic distribution and the change in dipole moment.

Resumen La química computacional realiza el modelado y el cálculo de propiedades fisicoquímicas que permiten comprender las diferentes interacciones moleculares a escala nanométrica en aplicaciones médicas como el diseño de sistemas de liberación controlada, por ejemplo. El modelo PM6 se utilizó para analizar metformina y glibenclamida. Primero se obtuvieron las propiedades energéticas como la energía libre de Gibbs y las entalpias. Los resultados mostraron la afinidad de ambos fármacos con el agua (glibenclamide: -7,96 y metformina: -11,49) debido a la formación de enlaces de hidrógeno que fueron verificados por las electronegatividades correspondientes al momento dipolar y al coeficiente de partición (Log P). Posteriormente, se determinaron las principales propiedades para el diseño de un sistema de liberación que usa el complejo metformina/glibenclamida en el hidrogel de quitosano. En este proceso se apreció que la energía libre de Gibbs (-2157,60 kcal/mol) determinó la estabilidad termodinámica de la adsorción. Además, el Log P (-25,82) indicó una solubilidad instantánea a través de la formación de enlaces de hidrógeno y se verificó mediante la distribución electrónica y el cambio en el momento dipolar.

Resumo A química computacional realiza a modelagem e o cálculo das propriedades físico-químicas que permitem compreender as diferentes interações moleculares em escala nanométrica em aplicações médicas, como o projeto de sistemas de liberação controlada. O modelo PM6 é usado para analisar metformina e glibenclamida. Primeiro, obtenha as propriedades energéticas como a energia livre de Gibbs e as entalpias. Os resultados mostram a afinidade de ambos os componentes com água (glibenclamida: -7.96 e forma: -11.49) debitados na forma de ligações de hidrogénio, que verificam por eletronegatividades correspondentes no momento dipolar e coeficiente de participação (Log P). Posteriormente, selecione as principais propriedades para o projeto de um sistema de liberação que usa o método completo/glibenclamida no hidrogel de quitosano. Neste processo, aprecie a energia livre de Gibbs (-2157.60 kcal/mol) que determina a estabilidade termodinâmica da adsorção. Além disso, o Log P (-25.82) indica uma solução instantânea para a passagem de forma de hidrogénio e é verificada usando a distribuição eletrônica e o câmbio no momento dipolar.

Influence of silymarin and chromium picolinate on the pharmacotherapy of rats with induced diabetes / Influência da silimarina e picolinato de cromo na farmacoterapia de ratos com diabetes induzida

SUMMARY Food supplements are easily acquired and used in various countries. Silymarin has been indicated for diseases of the liver and Chromium picolinate has been indicated for body weight loss and for the improvement of glycemic index. The objective of the present study was to assess the effects of short-term treatment with a combination of silymarin (50 mg/kg) and chromium picolinate (5 µg/kg) on the standard glibenclamide treatment (10 mg/kg) of rats with induced diabetes. DM2 was induced with streptozotocin. Experimental groups of rats: healthy control group, glibenclamide diabetic group, silymarin diabetic group, and silymarin, chromium picolinate and glibenclamide group. After 10 days of oral treatment, we determined body weight, fasting glycemia, glycemia 1 h after gastric gavage with sucrose, and AST and ALT transaminases. Statistical analysis of the data indicated that there was no change in body weight or fasting glycemia, but that glycemia increased after gavage with sucrose in the group submitted to combined therapy. Thus, we concluded that the combination of silymarin and chromium picolinate reduced the efficacy of glibenclamide in the short term, although the two substances had a protective effect on the liver as observed by the reduction of blood transaminase levels.

RESUMO Suplementos alimentares são de fácil aquisição e uso em diversos países. A silimarina tem sido indicada para desordens hepáticas e o picolinato de cromo tem sido utilizado para perda de peso corporal e melhoria do índice glicêmico. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do tratamento utilizando uma combinação de silimarina (50 mg/kg) e picolinato de cromo (5 µg/kg) sobre o tratamento com glibencla-mida (10 mg/kg) em ratos com diabetes induzida com estreptozotocina. Os grupos experimentais foram: grupo controle sadio, grupo diabético glibenclamida, grupo diabético silimarina e grupo diabético silimarina, picolinato de cromo e glibencla-mida. Após 10 dias de tratamento via oral, determinou-se o peso corpóreo, glicemia de jejum, glicemia após uma hora de gavagem gástrica com sacarose e transaminases hepáticas. A análise estatística dos dados indicou que não ocorreu alteração significativa no peso corpóreo e na glicemia de jejum, mas ocorreu aumento significativo dos níveis glicêmicos no grupo diabético silimarina, picolinato de cromo e glibenclamida após a gavagem com sacarose no grupo com a terapia combinada. Portanto, conclui-se que a combinação utilizada reduziu a eicácia da glibenclamida em curto prazo, embora ambas substancias tenham exibido efeito hepatoprotetor, observado pela redução dos níveis plasmáticos de transaminases.

Dinámica estructural entre la conformación abierta y cerrada del canal KATP en células pancreáticas / Structural dynamics between the open and closed conformations of the KATP channel in pancreatic cells

INTRODUCCIÓN: el canal de Potasio sensible a ATP (canal KATP) regula la producción de Insulina por células ß pancreáticas. La Glibenclamida (GBM) (fármaco antidiabético) y el ATP actúan como inhibidores de este canal, mientras que el ADP lo activa. El canal KATP es un octámero constituido por 4 subunidades centrales Kir6.2 que forman el poro y 4 subunidades externas de regulación SUR1. OBJETIVO: determinar la dinámica estructural entre las conformaciones abierta y cerrada del canal KATP en células pancreáticas. MÉTODO: análisis estructural comparativo de diferentes estructuras cristalográficas del canal KATP de células pancreáticas humanas empleando el software Chimera v1.11.2 RESULTADOS: La subunidad Kir6.2 presenta un dominio de unión a PIP2 (activador), una Hélice Interfacial (IFH) y un dominio N-terminal (KNtp). Por otro lado, la subunidad SUR1 que contiene el sitio de unión a la GBM, tiene 2 Dominios de Unión a Nucleótidos (NBD1/2), un bucle M5-Lh1 y un Motivo de Lazo formado por la interface entre el Dominio Trans-membrana 0 y el Bucle 0 (TMD0-L0). Los resultados del análisis dinámico estructural mediante herramientas bioinformáticas, indican que estas regiones participan activamente en los cambios conformacionales que dan lugar al cierre (inhibición) o apertura (activación) de este canal. CONCLUSIÓN: El estudio de la dinámica de activación e inhibición de los canales KATP es imprescindible para la evaluación, descubrimiento y/o diseño de nuevos compuestos naturales, que como la GBM, puedan promover la secreción de Insulina para coadyuvar o mejorar el tratamiento de pacientes diabéticos.

INTRODUCTION: the ATP-sensitive Potassium channel (KATP channel) regulates insulin production by pancreatic ß cells. Glibenclamide (GBM) (antidiabetic drug) and ATP act as inhibitors of this channel, while ADP activates it. The KATP channel is an octamer consisting of 4 central Kir6.2 subunits that form the pore and 4 external regulation subunits SUR1. OBJECTIVE: to determine the structural dynamics between the open and closed conformations of the KATP channel in pancreatic cells. METHOD: comparative structural analysis of different crystallographic structures of the KATP channel of human pancreatic cells using Chimera v1.11.2. RESULTS: the Kir6.2 subunit has a PIP2 binding domain (activator), an Interfacial Helix (IFH) and an N-terminal domain (KNtp). On the other hand, the SUR1 subunit that contains the GBM binding site, has 2 Nucleotide Binding Domains (NBD1/2), an M5-Lh1 loop and a Lasso Motif formed by the interface between the Trans-membrane Domain 0 and Loop 0 (TMD0-L0). The results of the dynamic structural analysis using bioinformatics tools indicate that these regions participate actively in the conformational changes that lead to the closure (inhibition) or opening (activation) of this channel. CONCLUSION: the study of the dynamics of activation and inhibition of the KATP channels is essential for the evaluation, discovery and/or design of new natural compounds, which like GBM, can promote insulin secretion to aid or improve the treatment of diabetic patients.

Evaluación de la prescripción de glibenclamida en diabéticos tipo 2 / Evaluation of glibenclamide prescription in type 2 diabetic patients

RESUMEN Introducción: Las sulfonilureas permanecen junto con la metformina como el tratamiento farmacológico más usado para los pacientes diabéticos tipo 2, y continúan siendo los antidiabéticos más prescritos en algunas regiones del mundo. Objetivo: Evaluar la prescripción de glibenclamida en aspectos relacionados a contraindicaciones, dosificación, y prevención de efectos adversos, en el tratamiento de los pacientes diabéticos tipo 2 que acuden a una institución de salud de baja complejidad en Cartagena de Indias, Colombia. Metodología: Estudio descriptivo con enfoque desde la fármaco-epidemiología dirigido específicamente al campo de los estudios de utilización de medicamentos, basado en los datos recogidos mediante revisión de historias clínicas de 331 pacientes diabéticos tipo 2, mayores de 18 años en un centro de atención primaria en salud de la ciudad de Cartagena de Indias entre los años 2013 y 2014. Se estudiaron variables demográficas, clínicas y paraclínicas, el esquema terapéutico y la calidad de la prescripción. La información se analizó usando estadística descriptiva. Resultados: 57 % (189) de los pacientes utilizaron glibenclamida siendo un 59.3 % (153) prescrito de manera inadecuada, 45.5% (86) tenían alguna contraindicación para el empleo del medicamento. En 1 % de los pacientes de la muestra se prescribió sobrepasando el rango de dosis terapéutica Conclusiones: La calidad de la prescripción de la glibenclamida fue inadecuada en una proporción importante de pacientes, se hace necesario implementar estrategias educacionales que capaciten al personal médico para una correcta utilización de los fármacos antidiabéticos. La glibenclamida comparada con otras sulfonilureas de segunda generación nos brinda más desventajas que ventajas.

ABSTRACT Introduction: Sulfonylureas remain with metformin as the most used drug treatment for type 2 diabetic patients and remain the most prescribed anti-diabetic in some regions of the world. Target: Evaluate prescribing glyburide in aspects related to contraindications, dosage, and prevention of adverse effects, in the treatment of type 2 diabetic patients attending a health institution low complexity in Cartagena de Indias, Colombia. Methodology: Descriptive study with approach from the pharmaco-epidemiology specifically directed to the field of studies of drug use, based on the data collected through review of medical records of 331 type 2 diabetic patients over 18 years in a primary health care in the city of Cartagena de Indias between 2013 and 2014. demographic, clinical and paraclinical variables, the therapeutic plan and prescription quality were studied. Data was analyzed using descriptive statistics. Results: 57 % (189) patients using glyburide. In 59.3% (153) inappropriately prescribed glibenclamide. 45.5% (86) of the patients had a contraindication to the use of the drug. In 1% of patients were prescribed the sample exceeding the therapeutic dose range Conclusions: The quality of prescribing glyburide was inadequate in a substantial proportion of patients, it is necessary to implement educational strategies that enable medical personnel to ensure proper use of antidiabetic drugs. Glyburide compared with other second-generation sulfonylureas gives us more disadvantages than advantages.

Hipoglicemiantes orales para el tratamiento de la diabetes mellitus gestacional: revisión sistemática de la literatura / Oral hypoglycaemic agents for the treatment of gestational diabetes mellitus: systematic review of the literature

Antecedentes: la diabetes mellitus gestacional (DMG) se asocia a mayor riesgo materno y perinatal. El manejo habitual de ésta patología es la dieta, el ejercicio y la insulina. Los hipoglicemiantes orales (HGO) son una terapia emergente para el tratamiento de la DMG. Objetivos: realizar una revisión sistemática de toda la evidencia tipo I disponible acerca del uso de HGO para tratamiento de DMG y realizar un metaanálisis de los resultados maternos y perinatales significativos. Resultados: diez estudios cumplieron criterios de selección. Tres estudios comparaban metformina vs insulina, cuatro gliburide vs insulina y tres metformina vs gliburide. Los estudios no encontraron diferencias significativas en control glicémico ni en complicaciones perinatales entre metformina vs insulina, gliburide vs insulina y metformina vs gliburide. Nuestro metaanálisis mostró que la glicemia de ayuno es significativamente menor (DM 1,74; IC95 por ciento 0,383,10) y la glicemia postprandial a las 2 horas es significativamente mayor en el grupo insulina vs HGO (DM -2,97; IC95 por ciento -27,24 a -5,36). Nuestro metaanálisis muestra que la incidencia de fetos grandes para edad gestacional fue significativamente menor en el grupo metformina vs gliburide (OR 0,38; IC95 por ciento 0,18-0,78). El fracaso del tratamiento con gliburide fue significativamente menor que con metformina (27,6 por ciento vs 38,5 por ciento, p<0,0001; IC95 por ciento 1,21-1,60). Conclusión: los HGO son un tratamiento seguro y efectivo para DMG. Recomendamos gliburide (glibenclamida) para el tratamiento de las pacientes con DMG que fracasan su control glicémico con dieta y ejercicio, por no cruzar la placenta, tener menor tasa de fallo y ser igualmente efectiva que metformina.

Background: gestational diabetes mellitus (GDM) is associated to a higher maternal and perinatal risk. Usually GDM is controlled with diet, exercise and insulin. Oral hypoglycaemic agents (OHA) are an emergent therapy for the treatment of GDM. Objectives: conduct a systematic review of all class I evidence available regarding the use of OHA for GDM treatment, and perform a metaanalysis of significant maternal and perinatal outcomes. Results: ten studies accomplished inclusion criteria. Three studies compared metformin to insulin, four compared glyburide to insulin and three compared metformin to glyburide. Studies showed no significant differences in glycaemic control or perinatal complications, between metformin and insulin, between glyburide and insulin, or between metformin and glyburide. Our metaanalysis comparing OHA to insulin shows significantly lower fasting blood glucose (MD 1.74; 95 percent IC 0.38-3.10) and larger 2-hr postprandial glucose in the insulin group compared to OHA groups (MD -2.97; 95 percent IC -27.24-5.36). Our metaanalysis comparing shows a significantly lower incidence of large for gestational age in the metformin vs. gliburide group (OR 0.38; 95 percent IC 0.18-0.78). Failure of treatment was significantly lower using gliburide than metformin (27.6 percent vs. 38.5 percent, p<0.0001; 95 percent IC 1.21-1.60). Conclusion: OHA are a safe and effective treatment for GDM. We recommend the use of glyburide (glibenclamide) in GDM patients that fail to obtain glycemic control with diet and exercise, since glyburide does not crosses the placental barrier, has a lower rate of treatment failure and is equally affective as metformin.

Estudo das propriedades físico-químicas da glibenclamida e excipientes que influem sobre resultados do ensaio de dissolução para medicamento similar e genérico / Effect of the physicochemical properties of glyburide on the results of dissolution test for generic and similar drugs

Alguns insumos farmacêuticos ativos (IFA) possuem como característica, a possibilidade de apresentarem o polimorfismo, que pode se desenvolver em alguma das etapas do processo de produção na indústria. No caso deste não ser caracterizado e especificado, um diferente polimorfo poderá ser utilizado equivocadamente durante o processo de fabricação. A ocorrência de polimorfismo pode originar importantes variações nas propriedades físico-químicas dos IFAs, principalmente quanto à solubilidade. Alguns medicamentos de glibenclamida (GLIB) apresentaram denúncias de ineficácia terapêutica e a presença de polimorfos pode ser uma das possíveis causas. Neste trabalho foram analisados cinco medicamentos e cinco IFAS de diferentes fornecedores. Para os medicamentos foram feitos testes característicos de verificação de equivalência farmacêutica. Nos IFAS, as diversas técnicas empregadas não evidenciaram presença de polimorfos ou alterações importantes nas propriedades físico-químicas e na velocidade de dissolução intrínseca. Entretanto, os perfis de dissolução dos medicamentos, principalmente, entre os dois similares A e B demonstraram diferenças apontadas pelos valores do fator f2, respectivamente, de 20 e 42, os quais indicaram associação destes valores com a presença de distintos excipientes, como por exemplo o manitol e diferentes processos de produção industrial.

Some active pharmaceutical ingredients (API) might present polymorphism at any stage of the industryproduction process. In caseit is not characterized and specified, a different polymorph might beerroneously used during the manufacturing procedure. Polymorphisms cause some variations in thephysicochemical properties of APIs, especially in solubility. Therapeutic inefficacy was detected in someglyburide drug products, and the occurrence of polymorphs might be one of the possible reasons. Thisstudy analyzed five drug products and five APIs., The characteristic pharmaceutical equivalence testswere used for analyzing the drug products. The techniques employed to evaluate the APIs showed nodifferences in polymorphism, no significant changes in the physicochemical properties or in the intrinsicdissolution rate. However, the dissolution profiles of the drug products, mainly between two similarproducts A and B, showed significant differences in the f2 factor values, being 20 and 42, respectively,indicating that these values were related to the occurrence of different excipients, such as mannitol.

Impactos dos hipoglicemiantes orais no desenvolvimento neuropsicomotor epondero-estatural em recém-nascidos / Impacts of oral hypoglycemics neurological development and weight-height neonatal

Avaliar comparativamente o desenvolvimento neuropsicomotor(DNPM) e pondero-estatural (PE) dos filhosde gestantes portadoras de diabete mélito gestacional(DMG) que utilizaram metformina e glibenclamida. Foirealizado um estudo prospectivo descritivo, de maio atejunho de 2011, avaliando os filhos das gestantes portadorasde DMG, que necessitaram de terapêutica complementarà dietoterapia, e utilizaram metformina (n=38)e glibenclamida (n=22). As drogas foram substituídaspor insulina quando atingida a dose máxima sem controleglicêmico. Os desfechos primários avaliados foramDNPM através do Teste de Triagem de DesenvolvimentoDenver II e PE. Não foi encontrada diferença nos doisgrupos quanto as características maternas e controleglicêmico durante a utilização das drogas, com excessãona idade materna que foi maior no grupo da metformina(34,1%vs29,5%; p=0,03). As características ao nascimentonão apresentaram diferença. Não houve diferençana idade da criança em meses no momento da avaliação(14,2%vs14,3%; p=0,82). Quanto aos desfechosavaliados, não foi encontrado diferença nos parâmetrosPE, com uma relação normal (73,7%vs63,6%; p=0,39) ecom sobrepeso (18,4%vs31,8%; p=0,16) nos grupos dametformina e glibenclamida respectivamente. No DNPMa maioria (80%) das crianças apresentaram uma avaliaçãonormal, não foi encontrado diferença entre os gruposem todos os parâmetros avaliados, e o risco de déficitde linguagem foi o mais freqüente (18,1%vs18,2%;p=0,88) nos grupos da metformina e glibenclamida respectivamente.Não foi encontrado diferença no desenvolvimentopondero-estatural e neuropsicomotor entreos filhos das gestantes portadoras de DMG que utilizarammetformina e glibenclamida.

The aim of this work is to assess comparatively neuropsychomotor(NPMD) and pondero-statural (PS) developmentin babies born to mothers with gestational diabetesmellitus (GDM) treated by metformin and glyburid. Aprospective descriptive study was held in May-June 2011,where babies born to mothers with GDM, who needed complementarytherapy to dietary therapy, and were treatedby metformin (n=38) and glyburid (n=22). The drugs werereplaced by insulin when maximum dose was achievedwithout glycemic control. The primary outcomes assessedwere NPMD through screening test of Denver II and pondero-statural developments. No difference was found betweenthe two groups when maternal characteristics and glycemiccontrol were analysed while treated with drugs, though theonly difference was the maternal age, higher in metformingroup (34,1,%vs29,9%;p=0,03). There were no differencesin childbirth features, nor in child´s age in months while theassessment was performed (14,2%vs14,3%;p=0,83). Accordingto the outcome assessed, no difference was foundin the PS parameters, with a normal ratio (73,7vs63,6%p=0,39) and with overweight (18,4vs31,8% p=0,16) in metforminand glyburid groups respectively. In NPMD most(80%) of the children presented a normal assessment, andno difference was found between groups in all parametersassessed, the language deficit risk was the most frequent(18,1vs18,2% p=0,88) in metformin and glyburid groupsrespectively. No difference was found in neuropsychomotorand pondero-statural development between childrenborn to mothers with diabetes mellitus in pregnancy whowere treated with metformin and glyburid.

Hipoglicemiantes orais versus insulinoterapia no tratamento do diabete gestacional / Oral hypoglycemic agents versus Insulin in the treatment of gestational diabetes

OBJETIVOS: avaliar os melhores artigos publicados naliteratura médica acerca do tratamento do diabete mélitogestacional (DMG), verificando a eficácia das drogassobre o controle glicêmico e sua segurança quanto aosresultados perinatais. MÉTODOS: foi realizada busca noportal ?Pubmed? com a seguinte estratégia de busca:?Diabetes, gestational?, utilizando o limite quanto à presençados termos no título ou no resumo. No portal daBireme foi avaliada a literatura nacional e latino-americana,utilizando-se como descritor o termo ?Diabete gestacional?.Também foram incluídos 20 artigos não selecionadosnas bases de dados e constantes em referênciasbibliográficas e artigos clássicos de livros-texto. As referênciassão do período de 1979 até 2011. A revisão deuprioridade a estudos de ensaios clínicos randomizadose relacionados diretamente com o tema. RESULTADOS:a contra-indicação do uso dos hipoglicemiantes orais nagestação é baseada em estudos não controlados e compequena casuística, que mostram um efeito negativo sobrea morbimortalidade materno-fetal. Atualmente estãodisponíveis inúmeros estudos controlados, randomizadoscom grande número de pares avaliados, com eficácia dasdrogas sobre o controle glicêmico oscilando entre 53%e 96% e com resultados perinatais semelhantes entreinsulina, glibenclamida e metformina. CONCLUSÕES: oshipoglicemiantes orais retornam como excelente alternativaà insulinoterapia no tratamento do diabete mélitogestacional após avaliações randomizadas e controladasem número adequado de sujeitos.

PURPOSE: To evaluate the best articles published inmedical literature about the treatment of gestationaldiabetes mellitus (GDM), verifying the effectiveness ofdrugs on glycemic control and its safety regarding theperinatal outcomes. METHODS: We searched the portal?Pubmed? with the following search strategy: ?Diabetes,gestational?, the limit was the presence of thewords in the title or abstract. At the Bireme portal, wereviewed the national literature and latin American literature,using the descriptor ?Diabete gestacional?. Wealso included 20 articles that were not selected in thedatabases but were present at references and articlesof classic textbooks.The references are from the periodof 1979 to 2011.The review has given priority to clinicaltrials studies with direct relation to the subject.RESULTS:a contraindication to the use of oral hypoglycemicagents is based on uncontrolled studies and smallsample size, which show a negative effect on maternaland fetal morbidity and mortality. Currently there aremany randomized controlled trials with large numbersof pairs reviewed, with drug efficacy on glucose controlranging between 53% and 96% and similar perinataloutcomes with insulin, glibenclamide and metformin.CONCLUSIONS: oral hypoglycemic return as an excellentalternative to insulin therapy in the treatment of GDMafter randomized and controlled trial sin adequate numbersof subjects.

Hipoglicemiantes orais no tratamento de diabetes gestacional: análise metodológica da literatura / Oral hypoglycemic agents in the treatment of gestational diabetes: methodological analysis of literature

Realizar uma revisão crítica da literatura disponívelsobre o uso de hipoglicemiantes orais para o tratamento daDiabetes Melito Gestacional (DMG). Material e Métodos:Realizou-se a pesquisa bibliográfica pela consulta dodescritor “Diabetes Gestacional AND Tratamento”, duranteo primeiro semestre de 2010 (meses janeiro a junho 2010),nas bases eletrônicas de informação em saúde: Scielo(www.scielo.org) e PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Foram selecionados ensaios clínicos controlados,publicados nos últimos 10 anos, publicados em qualqueridioma, sobre o uso de hipoglicemiantes orais e/ou insulinano tratamento da DMG. Os dados coletados foram: tamanhoda amostra; hipoglicemiante utilizado; país de realização dapesquisa; prováveis riscos; vantagens e desvantagens douso de hipoglicemiantes orais. Buscou-se reunir informaçõessobre a segurança, riscos e opções do tratamento de DMGcom hipoglicemiantes orais. Os dados foram analisadosdescritivamente. Resultados: Foram incluídos 23 estudos,dos quais 16 comprovaram eficácia e segurança no uso dehipoglicemiantes orais, semelhante à insulina. Os riscosprováveis são controversos e os principais medicamentosindicados são gliburida e metformina. Conclusão: Os hipoglicemiantesorais têm potencial para substituir a terapia cominsulina no tratamento da diabetes gestacional. Entre osmedicamentos disponíveis, destaca-se a gliburida e ametformina como melhores opções de tratamento...

To conduct a critical review of available literatureon the use of oral hypoglycemic agents for the treatment ofGestational Diabetes Mellitus (GDM). Material and Methods:The literature search by consulting the descriptor “GestationalDiabetes AND Treatment”, was conducted during the firsthalf of 2010 (months from January to June, 2010), on theelectronic databases of information in health: Scielo(www.scielo.org) and PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Were selected Controlled Clinical Trials on the oralhypoglycemic agents and/or insulin treatment of GDM,published over the past ten years in any language. Datacollected were: sample size, hypoglycemic agent; countryof the study, probable risks, advantages and disadvantagesof oral hypoglycemic agents. Information about safety, risksand treatment options of GDM with oral hypoglycemic agentswere also collected. Data were analyzed descriptively.Results: The available literature included 23 studies, fromwhich 16 works have proved efficacy and safety in the useof oral hypoglycemic agents, similar to insulin. The probablerisks are controversial and the main given drugs are glyburideand metformin. Conclusion: The oral hypoglycemic agentshave potential to replace the insulin therapy in the treatmentof Gestational Diabetes. Among the availabledrugs, glyburide and metformin are highlighted as the besttreatment options...

Hipoglicemiantes orais na gestação: metformina versus glibenclamida / Oral hypoglycemic agents in pregnancy: metformin versus glyburide

O diabetes gestacional é uma patologia frequente durante a gestação e com graves repercussões perinatais. Seu tratamento visa bom controle glicêmico, por dieta e atividade física, quando ocorre falha nesta terapêutica inicial está indicada insulinoterapia. Atualmente, na literatura mundial, vários estudos apresentam uma alternativa, os hipoglicemiantes orais, que sempre foram contraindicados durante a gestação, devido ao aumento da incidência de malformações, hipoglicemia neonatal e óbito, resultados estes baseados em estudos com pequena casuística, em série de casos ou caso-controle. Revisando a literatura foram encontrados vários estudos randomizados, controlados, com um grande número de casos, comparando a glibenclamida e a metformina com a insulinoterapia, mostrando que estas drogas são eficazes no controle glicêmico e não diferem da insulinoterapia quanto às complicações perinatais.(AU)

Gestational diabetes is a common condition during pregnancy with serious perinatal outcomes. The management of this disease aims to achieve adequate blood glucose control, through diet and regular exercises, in its failure insulin therapy can be indicated. In current literature, several studies offer an alternative to insulin therapy: oral hypoglycemic agents. These have always been counter-indicated during pregnancy because of increased incidence of malformations, hypoglycemia and neonatal death. These results were based on small scale studies, series of cases or case-control studies. A review of literature has shown several randomized, controlled, large-scale studies comparing the use of glyburide and metformin with insulin therapy. These studies have shown that these drugs are effective in controlling blood glucose and do not differ from insulin therapy regarding perinatal complications.(AU)

Glibenclamide unresponsiveness in a Brazilian child with permanent neonatal diabetes mellitus and DEND syndrome due to a C166Y mutation in KCNJ11 (Kir6.2) gene / Falha de resposta à glibenclamida em criança brasileira com diabetes melito neonatal permanente e síndrome DEND devido a mutação C166Y no gene KCNJ11 (Kir6.2)

Heterozygous activating mutations of KCNJ11 (Kir6.2) are the most common cause of permanent neonatal diabetes mellitus (PNDM) and several cases have been successfully treated with oral sulfonylureas. We report on the attempted transfer of insulin therapy to glibenclamide in a 4-year old child with PNDM and DEND syndrome, bearing a C166Y mutation in KCNJ11. An inpatient transition from subcutaneous NPH insulin (0.2 units/kg/d) to oral glibenclamide (1 mg/kg/d and 1.5 mg/kg/d) was performed. Glucose and C-peptide responses stimulated by oral glucose tolerance test (OGTT), hemoglobin A1c levels, the 8-point self-measured blood glucose (SMBG) profile and the frequency of hypoglycemia episodes were analyzed, before and during treatment with glibenclamide. Neither diabetes control nor neurological improvements were observed. We concluded that C166Y mutation was associated with a form of PNDM insensitive to glibenclamide.

As mutações ativadoras, heterozigóticas do gene KCNJ11 (Kir6.2) são a causa mais freqüente de diabetes melito neonatal permanente (DMNP) e a terapêutica oral com sulfoniluréias tem sido bem sucedida em muitos destes casos. Relatamos o processo de substituição da insulinoterapia convencional para o tratamento oral com glibenclamida em uma paciente de 4 anos, portadora de DMNP e síndrome DEND devido a uma mutação C166Y no gene KCNJ11. A insulina NPH (0,2 U/kg/dia) foi substituída pela glibenclamida (1 mg/kg/dia e 1,5 mg/kg/dia) durante internação hospitalar. As respostas de glicose e peptídeo-C no teste de tolerância oral à glicose (OGTT), os níveis de hemoglobina glicada, o perfil de glicemias capilares de 8 pontos e a freqüência de hipoglicemias foram comparados antes e durante o tratamento com glibenclamida. Não houve melhora no controle glicêmico, nem no quadro neurológico. Concluímos que a mutação C166Y associa-se a uma forma de DMNP insensível à glibenclamida.

Caracterização do fármaco hipoglicemiante glibenclamida / Characterization of the hypoglycemic drug glibenclamide

A glibenclamida (GLIB) é um fármaco de segunda geração, administrado por via oral na forma de comprimidos, utilizado para o tratamento de Diabetes mellitus. GLIB possui baixa solubilidade aquosa, o que pode levar a uma baixa liberação a partir de formas farmacêuticas sólidas no teste de dissolução e, portanto, a variabilidades no tratamento. Neste estudo, avaliam-se as características da matéria-prima GLIB, que podem influenciar o perfil de dissolução, e conseqüentemente, a biodisponibilidade, por meio de técnicas tais como, adsorção de nitrogênio, difração de raio laser, análise térmica, espectroscopia por IV/UV e difração de raios X.

Glibenclamide (GLIB) or glyburide, a second-generation hypoglycemic agent is orally used in the form of tablets for the treatment of diabetes mellitus. Bulk GLIB has a low aqueous solubility and it may yield low drug release in the dissolution test, causing variabilility in the treatment. This work evaluates the bulk GLIB features, which may influence drug release profile, hence, bioavailability, by means of techniques such as nitrogen sorption analysis, laser diffraction, thermal analysis, IV/UV spectroscopy and X-ray analysis.

Teste de dissolução para avaliação de liberação de glibenclamida em comprimidos / Glibenclamide dissolution test for drug release evaluation in tablets

A glibenclamida (GLIB) ou gliburida, é um hipoglicemiante oral de segunda geração, da classe das sulfoniluréias, usado sob a forma de comprimidos para tratamento do diabetes mellitus. Variações no tratamento podem ocorrer, devido à baixa solubilidade do fármaco em comprimidos. A comparação de várias formulações de comprimidos piloto com comprimidos do medicamento referência (Daonil®, glibenclamida 5 mg comprimidos, Aventis Pharma Ltda.) foi avaliada por meio do desenvolvimento de um teste de dissolução sem adição de solventes orgânicos ou tensoativos no meio, que mostrou ser discriminativo para as diferentes formulações farmacêuticas propostas. A quantificação de GLIB foi realizada por meio de cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (CLAE-FR), método previamente validado. A partir de vários ensaios de perfil de dissolução testados comparativamente àquele de comprimidos do medicamento referência, verificou-se o potencial de determinada formulação proposta (f1 4,04 and f2 69,35) como candidata a medicamento genérico no mercado brasileiro.

Glibenclamide (GLIB) or glyburide, a second-generation hypoglycemic agent is used per oral as tablets for the treatment of diabetes mellitus. Much variabilility in the treatment may occur because of the low drug aqueous solubility in tablets dosage forms. This work reports the comparison of several pilot formulation batches with the commercial reference drug dosage form (Daonil®, glibenclamide 5 mg per tablet, Aventis Pharma Ltda.). A feasible dissolution test, developed with no use of organic solvents or surfactants in the medium, showed to be discriminative regarding to different formulations tested. GLIB quantitation was performed by a previously validated reverse-phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC). Among several dissolution profiles compared with that of a commercial reference, a potential for a generic candidate was evident (f1 4.04 and f2 69.35) for a proposed solid dosage formulation in the Brazilian market.