Distrofia muscular congênita de Ullrich moderadamente progressiva / Moderately progressive Ullrich congenital muscular dystrophy

OBJETIVOS: Descrever características clínicas e genéticas da distrofia muscular congênita de Ullrich (DMCU), e relatar o caso de um paciente diagnosticado com DMCU após uma exaustiva investigação, que incluiu análise imuno-histoquímica e genômica do colágeno tipo VI. DESCRIÇÃO: Este estudo baseou-se na avaliação clínica e imuno-histoquímica do tecido muscular e na análise genômica dos fibroblastos dérmicos de um menino de 7 anos e meio, e do DNA dos seus pais. São discutidos aspectos clínicos e o diagnóstico diferencial com outras doenças. COMENTÁRIOS: O melhor conhecimento das distrofias musculares congênitas aumentará o número de diagnósticos corretos e abrirá novos horizontes para o tratamento dessas doenças. A avaliação genética dos pacientes com DMCU tem implicações relevantes para o prognóstico e o aconselhamento genético da família. É aconselhável divulgar essa doença na comunidade pediátrica, devido ao início precoce das manifestações clínicas e o fato de ser frequentemente mal diagnosticada ou não ser diagnosticada.

OBJECTIVES: To describe genetic and clinical features of Ullrich congenital muscular dystrophy (UCMD), and to report the case of a patient diagnosed with UCMD after an exhaustive investigation, which included collagen VI immunohistochemical and genomic analyses. DESCRIPTIONS: This study was based on clinical, immunohistochemical assessment of muscle tissue and genomic analysis of dermal fibroblasts of a 7 1/2-year old boy and of the DNA of his parents. Clinical aspects and differential diagnosis with other disorders are discussed. COMMENTS: A better knowledge of congenital muscular dystrophies will improve the number of correct diagnoses and open new horizons for the treatment of such diseases. Genetic evaluation of UCMD patients has relevant implications for prognosis and genetic counseling of the family. The divulgation of this disorder in the pediatric community is advisable, because of the early onset of clinical manifestations and the fact that it is frequently misdiagnosed or not diagnosed at all.

Congenital muscular dystrophy: part I: a review of phenotypical and diagnostic aspects / Distrofia muscular congênita: parte I: revisão dos aspectos fenotípicos e diagnósticos

The congenital muscular dystrophies (CMDs) are a group of genetically and clinically heterogeneous hereditary myopathies with preferentially autosomal recessive inheritance, that are characterized by congenital hypotonia, delayed motor development and early onset of progressive muscle weakness associated with dystrophic pattern on muscle biopsy. The clinical course is broadly variable and can comprise the involvement of the brain and eyes. From 1994, a great development in the knowledge of the molecular basis has occurred and the classification of CMDs has to be continuously up dated. We initially present the main clinical and diagnostic data concerning the CMDs related to changes in the complex dystrophin-associated glycoproteins-extracellular matrix: CMD with merosin deficiency (CMD1A), collagen VI related CMDs (Ullrich CMD and Bethlem myopathy), CMDs with abnormal glycosylation of alpha-dystroglycan (Fukuyama CMD, Muscle-eye-brain disease, Walker-Warburg syndrome, CMD1C, CMD1D), and the much rarer CMD with integrin deficiency. Finally, we present other forms of CMDs not related with the dystrophin/glycoproteins/extracellular matrix complex (rigid spine syndrome, CMD1B, CMD with lamin A/C deficiency), and some apparently specific clinical forms not yet associated with a known molecular mechanism. The second part of this review concerning the pathogenesis and therapeutic perspectives of the different subtypes of CMD will be described in a next number.

As distrofias musculares congênitas (DMCs) são miopatias hereditárias geralmente, porém não exclusivamente, de herança autossômica recessiva, que apresentam grande heterogeneidade genética e clínica. São caracterizadas por hipotonia muscular congênita, atraso do desenvolvimento motor e fraqueza muscular de início precoce associada a padrão distrófico na biópsia muscular. O quadro clínico, de gravidade variável, pode também incluir anormalidades oculares e do sistema nervoso central. A partir de 1994, os conhecimentos sobre genética e biologia molecular das DMCs progrediram rapidamente, sendo a classificação continuamente atualizada. Nesta revisão apresentaremos os principais aspectos clínicos e diagnósticos dos subtipos mais comuns de DMC associados com alterações do complexo distrofina-glicoproteínas associadas-matriz extracelular que são DMC com deficiência de merosina (DMC tipo 1A), DMCs relacionadas com alterações do colágeno VI (DMC tipo Ullrich e miopatia de Bethlem), DMCs com anormalidades de gliocosilação da alfa-distroglicana (DMC Fukuyama, DMC "Muscle-eye-brain" ou MEB, síndrome de Walker-Warburg, DMC tipo 1C, DMC tipo 1D), além da raríssima DMC com deficiência de integrina. Outras formas mais raras de DMC, não relacionadas com o complexo distrofina-glicoproteínas associadas-matriz extracelular também serão apresentadas (DMC com espinha rígida, DMC tipo 1B, DMC com deficiência de lamina A/C) e, finalmente, algumas formas clínicas com fenótipo aparentemente específico que ainda não estão associadas com um defeito molecular definido. A patogenia e as perspectivas terapêuticas dos principais subtipos de DMC serão apresentados em um próximo número, na segunda parte desta revisão.

A study of morphometric and histopathological features of muscle biopsies from patients of myopathy.

The aim of this study is to analyse the morphological pattern of different types of myopathies including morphometric data. The cases were diagnosed as myopathy on the basis of clinical details, EMG findings, serum CK values. Muscle biopsies were performed and hematoxylin & eosin stain and Masson's trichrome stain were done. Muscle fiber diameters were measured using an eye piece micrometer of 100 fibers in each biopsy, these values were plotted and histograms were constructed. From this, mean fiber diameter (MFD), standard Deviation (SD), atrophy factor (AF), hypertrophy factor (HF) and variability coefficient (VC) were calculated. Degree of inflammation was scored semiquantitatively and presence of degenerating fibers, regenerating fibers, perifascicular atrophy, perivascular lymphocytic infiltration and vasculitis were noted. Out of 25 patients, 9 patients of inflammatory myopathy were adults, of the 16 patients of dystrophy 9 patients were adults. Along with weakness of limbs, skin rash was seen in 2 patients of dermatomyositis. Degree of inflammation was more in the patients of inflammatory myopathy than in the patients of dystrophy. Necrotic and regenerating fibers were seen in both groups. Perifascicular atrophy was seen in 1 case of dermatomyositis. Atrophy factor was higher in cases of dystrophy and so was hypertrophy factor. Variability coefficient >250 was found on 90% of dystrophy cases and it was <250 in the cases of inflammatory myopathy. Morphometry provides valuable data, which helps in distinguishing dystrophy from cases of myopathy with inflammation.

Merosin-positive congenital muscular dystrophy: neuroimaging findings

Congenital muscle dystrophy (CMD) is a heterogeneous group of autosomal recessive myopathies. It is known that CMD may affect the central nervous system (CNS). Some authors have shown that merosin-negative CMD patients may have encephalic metabolic disturbances. In order to study metabolic changes within the brain, the authors performed a magnetic resonance spectroscopy (MRS) study in a 1-year-old girl with merosin-positive CMD (MP-CMD). MRS of brain demonstrated that NAA/Cr ratio was decreased (1.52), while Cho/Cr ratio was increased (1.78). These findings suggest that metabolic changes in CNS can also be found in patients with MP-CMD.

A distrofia muscular congênita (DMC) é um grupo heterogêneo de miopatias autossômicas recessivas que também podem afetar o sistema nervoso central (SNC). Alguns autores mostraram previamente que pacientes com DMC por deficiência da merosina podem apresentar alterações metabólicas no encéfalo. Com o objetivo de estudar as possíveis alterações metabólicas no SNC, os autores realizaram um estudo por ressonância magnética com espectroscopia em uma paciente de 1 ano com DMC sem deficiência da merosina. A razão NAA/Cr estava reduzida (1,52), enquanto que a razão Cho/Cr estava aumentada (1,78). Estes achados sugerem que alterações metabólicas no SNC também podem ser encontradas em pacientes com DMC merosina-positiva.

Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy: clinical and genetic heterogeneity

Ullrich congenital muscular dystrophy (UCMD), due to mutations in the collagen VI genes, is an autosomal recessive form of CMD, commonly associated with distal joints hyperlaxity and severe course. A mild or moderate involvement can be occasionally observed. OBJECTIVE: To evaluate the clinical picture of CMD patients with Ullrich phenotype who presented decreased or absent collagen VI immunoreactivity on muscular biopsy. RESULTS: Among 60 patients with CMD, two had no expression of collagen V and their clinical involvement was essentially different: the first (3 years of follow-up) has mild motor difficulty; the second (8 years of follow-up) never acquired walking and depends on ventilatory support. A molecular study, performed by Pan et al. at the Thomas Jefferson University, demonstrated in the first a known mutation of Bethlem myopathy in COL6A1 and in the second the first dominantly acting mutation in UCMD and the first in COL6A1, previously associated only to Bethlem myopathy, with benign course and dominant inheritance. CONCLUSION: Bethlem myopathy should be considered in the differential diagnosis of UCMD, even in patients without fingers contractures; overlap between Ullrich and Bethlem phenotypes can be supposed.

A distrofia muscular congênita (DMC) com hiperextensibilidade articular distal (fenótipo Ullrich) associa-se a mutações nos genes do colágeno VI e corresponde a um grave quadro congênito de herança autossômica recessiva e curso progressivo, ocasionalmente mostrando menor gravidade. OBJETIVO: Avaliar o quadro clínico dos pacientes com DMC tipo Ullrich que apresentam imunoexpressão baixa ou ausente do colágeno VI na biópsia muscular. RESULTADOS: Entre 60 pacientes com DMC, dois mostravam imunomarcação negativa do colágeno VI. Mostravam-se clinicamente essencialmente diferentes: o primeiro, com 8 anos de idade e três de seguimento mostra leve dificuldade motora; o segundo, com 14 anos de idade e 8 de seguimento, não deambula e apresenta insuficiência respiratória. O estudo molecular, realizado na Thomas Jefferson University por Pan et al., revelou no primeiro, no gene COL6A1, mutação típica da miopatia de Bethlem, que tem curso benigno e herança autossômica dominante; e no segundo a primeira mutação de efeito dominante e do gene COL6A1, previamente associado apenas à miopatia de Bethlem. CONCLUSÃO: A miopatia de Bethlem deve constar no diagnóstico diferencial da DMC tipo Ullrich, mesmo na ausência das típicas contraturas dos dedos; pode existir sobreposição dos fenótipos Ullrich e Bethlem.

Multi-minicore disease revisited

A miopatia dos múltiplos minifocos (MM) é doença congênita rara, definida por alterações estruturais observadas ao microscópio óptico e eletrônico: múltiplas e pequenas áreas sem atividade enzimática oxidativa e desorganização focal das proteínas contráteis envolvendo poucos sarcômeros. A forma clássica da doença se manifesta com hipotonia mais ou menos grave e fraqueza generalizada, predominante em músculos axiais e proximais em membros. Entretanto, variantes clínicas existem. A MM é usualmente herdada como traço autossômico recessivo. Heterogeneidade genética tem sido reconhecida e até o momento mutações nos genes RYR1 e SEPN1 foram detectadas. Relatamos três casos de MM. Caso 1, que tem a forma clássica e benigna da doença, assim permaneceu ao longo de 15 anos. Caso 2 apresentou envolvimento faringo-laríngeo e grave atraso no controle cefálico que melhorou gradualmente, até que a deambulação plena foi adquirida aos seis anos; permanece com moderada limitação das atividades da vida diária. Caso 3 teve início pré-natal, expresso através de artrogripose das mãos. Havia predominância de déficit em cintura escapular e o curso tem sido estável, com fisioterapia, por 10 anos. Os casos foram selecionados pelas características morfológicas na biópsia do biceps braquial que incluiu microscopia eletrônica. Enfatizamos, no caso 2, a uniformidade das fibras do tipo 1 e a leve fibrose do endomísio, tendo sido necessário o diagnóstico diferencial com distrofia muscular congênita.

Utility of dystrophin and utrophin staining in childhood muscular dystrophy.

To determine the utility of dystrophin and utrophin staining in the differential diagnosis of childhood muscular dystrophy. Fifty muscle biopsies of histologically confirmed cases of childhood muscular dystrophy, below 16 years of age, were stained immunohistochemically for dystrophin and utrophin. All the 30 muscle biopsies of patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) showed all or majority of muscle fibers deficient for dystrophin and positive for utrophin. In the 4 female DMD carriers there was mosaic pattern of staining for dystrophin and reciprocal positivity for utrophin. All the muscle biopsies of patients with other childhood onset muscular dystrophies were positive for dystrophin and negative for utrophin. This study shows that dystrophin staining differentiates DMD and DMD carriers from other childhood muscular dystrophies and utrophin staining is of no added value. Utrophin up-regulation may compensate for structural deficiency in dystrophic muscle.

Myopathy of distal lower limbs: the clinical variant of Miyoshi

Miyoshi distal dystrophy is a rare myopathy characterized by an autosomal recessive pattern of inheritance and it is prevalent in Japan. Onset of disease is in early adult life with weakness and atrophy of the leg muscles. Recently gene linkage to chromosome 2p12-14 has been established. We report three sisters, born of consanguineous parents. All of them noticed weakness and atrophy of leg muscles, and could not walk on their heels. In all of them the creatine kinase concentrations were very high. The electromyography showed myopathic patterns and the muscle biopsy disclosed dystrophic changes and an absence of dysferlin. There are few cases reported of Miyoshi distal dystrophy in Latin America. The Miyoshi myopathy may be distinct among the hereditary distal myopathies

Walker-warburg syndrome: reports of two cases

The purpose of this study is to describe two infants that were diagnosed with Walker-Warburg syndrome (WWS), a rare form of congenital muscular dystrophy (CMD). They were studied in their clinical, laboratory, and neuroradiologic features. The index case had a brain magnetic resonance imaging (MRI) and the second patient had a head computerized tomography (CT). In addition, a literature review was performed to describe the main forms of CMD. The index case fulfilled all criteria for WWS. A brain MRI performed at age 4 months served to corroborate the clinical diagnosis, showing severe hydrocephalus, type II lissencephaly, cerebellar vermian aplasia, and a hypoplastic brain stem. The authors were able to establish a retrospective diagnosis of WWS in the index cases's older sister, based upon her clinical picture and head CT report.

Importância do camundongo mdx na fisiopatologia da distrofia muscular de Duchenne / The importance of mdx mouse in the pathophysiology of Duchenne's muscular distrophy

O camundongo mdx desenvolve distrofia muscular recessiva ligada ao cromossoma X (locus Xp21.1) e näo expressa distrofina. Embora näo apresente intensa fibrose do tecido muscular e acúmulo de tecido adiposo, é considerado o modelo animal mais adequado da distrofia muscular de Duchenne. As alteraçäes estruturais no tecido muscular associadas à mionecrose e presença do infiltrado inflamatório com predomínio de linfócitos e monócitos/macrófagos sugerem uma participaçäo do sistema imunológico nesta miopatia. Além disso a modulaçäo na expressäo dos componentes da matriz extracelular no microambiente muscular nas vßrias fases da doença (início, mionecrose, regeneraçäo) indicam um papel importante do conjuntivo no direcionamento das células inflamatórias para o foco da lesäo muscular. O camundongo mdx coloca-se como um excelente modelo para o estudo dos mecanismos patogenéticos da mionecrose e regeneraçäo na distrofia muscular de Duchenne, possibilitando inclusive o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais adequadas.

Doença de Best / Best's disease

A doença de Best ou distrofia macular viteliforme, maculopatia de transmissäo hereditária, pode ser encontrada em pacientes jovens com achados aftalmoscópicos similares em ambos os olhos. Na maior parte das vezes, observa-se lesäo central, única, de aspecto cístico e que, progressivamente, vai causando donos severos à acuidade visual, pricipalmente nas fases mais tardias da evoluçäo. Em algumas situaçöes esta doença pode apresentar-se com morfologia oftalmoscópica diversa da descriçäo habitual e isto pode causar certa dificuldade no diagnóstico. Nesse artigo os autores descrevem cinco pacientes nos quais a doença de Best se apresentou com aspecto aftalmoscópico diferente do habitualmente encontrado

Immunohistochemical alterations of dystrophin in congenital muscular dystrophy

Foi estudada a distribuiçäo da distrofina na membrana plasmática das fibras musculares em 22 crianças com distrofia muscular congênita, através de técnicas de imuno-histoquímica. A distrofina foi identificada nas biópsias musculares processadas a fresco, por técnicas de imunofluorescência utilizando anticorpos policlonais. Todos os casos tinham interrupçöes da imunofluorescência na membrana plasmática. Em 17 elas eram grandes, em 12 eram pequenas e em 7 eram de ambos os tipos. Fibras com interrupçöes pequenas e constantes, como um rosário, foram vistas em 15 casos. Essas anormalidades estavam presentes em todas as fibras em 5 casos, eeram freqüentes em 8, ocasionais em 5 e raras em 4. Cinco casos mostraram fibras sem distrofina. Esses dados sugerem que a expressäo da distrofina é anormal nesse grupo de crianças. Essas anormalidades podem também ser encontradas em casos precoces de distrofia muscular de Becker e distrofia autossômica recessiva da infância. Portanto, isoladamente a imuno-histoquímica näo permite a diferenciaçäo

Bilateral calf hypertrophy following post-traumatic cauda equina lesion

We report a 45-year-old male, epileptic, who sustained trauma to his back following a seizure episode. This was complicated by cauda equina lesion with partially recovering paraparesis. Progressive asymmetrical gross enlargement of the patient's legs, particularly calf muscles, was observed at subsequent follow-up. The differential diagnosis and pathogenesis of muscle hypertrophy in such a case is discussed

Miopatias distais: análise clínica, laboratorial, eletromiográfica, histológico-histoquímica de oito casos / Distal myopathies: clinical, laboratorial, electromyographic, histologic-histochemical analysis of 8 cases

As miopatias distais säo entidades raras e de dificil classificaçäo. Descrevemos oito casos de miopatias distais, cinco do sexo masculino e três do feminino, em que o início dos sintomas ocorreu aos 10 anos em cinco e aos 20 em três. O início dos síntomas se deu na musculatura distal dos membros inferiores e a seguir dos membros superiores, posteriormente afetando as porçöes proximais dos quatro membros. As enzimas séricas de origem muscular mostraram discreta elevaçäo em cinco casos, moderada em um e importante em dois. As eletromiografias sugeriram miopatia primária em quatro, desinervaçäo em dois e era de tipo neuromiopático em outro. As biópsias musculares revelaram sinais de envolvimento misto (miopatia e desinervaçäo) em dois casos, miopatia crônica ativa em cinco e miopatia crônica em um. Quatro casos apresentavam vacúolos com conteúdo positivo na fosfatase ácida, em dois do tipo marginado. Seis casos mostraram importante aumento focal da fosfatase ácida sugerindo patogenia com importante participaçäo lisosomal. Dois dos casos foram classificadoscomo miopatia distal autossômica recessiva variante de Welander; dois, como autossômica recessiva tipo Miyoshi; dois, como autossômica recessiva com vacúolos marginados (Myzuzawa e Nonaka); e dois, na classificaçäo de miscelânia

Diferenciaçäo precoce entre distrofia muscular de Duchenne e de Becker: estudo clínico, laboratorial, eletrofisiológico, histoquímico e imuno-histoquímico de 138 casos / Early differentiation between Duchenne and Becker muscular dystrophy: clinical, laboratory, electrophysiology, histochemical and immunohistochemical study of 138 cases

Foram estudados por análise estatística 194 parâmetros clínicos, laboratoriais, eletrofisiológicos, histoquímicos e imuno-histoquímicos de 112 casos de distrofia muscular de Duchenne (DMD) e de 26 casos de distrofia muscular de Becker (DMB). Houve diferença significante (p < 0,05) entre as duas doenças com respeito a época de início de diversos sintomas, dados do exame neurológico e alteraçöes específicas na biópsia muscular. A biópsia muscular (BM) isolada foi diagnóstica em 52,7% dos casos de DMD e em 69,2% dos de DMB. Por imunofluorescência 60 casos) a distrofina estava ausente em 87% dos casos de DMD e apresentava falhas focais em todos os casos de DMB. A BM foi concordante com a imunofluorescência para distrofina em 82,6% dos casos de DMD e 71,4% dos DMB. Säo feitos comentários a respeito dos dados encontrados e os da literatura, bem como sobre a dificuldade diagnóstica para diferenciaçäo precoce das duas entidades

Carrier detection of Duchenne and Becker muscular dystrophy using muscle dystrophin immunohistochemistry

Para determinar se imuno-histoquímica com distrofina poderia melhorar a detecçäo de portadoras de distrofia muscular de Duchene (DMD) e de Becker (DMB), analisamos 14 biopsias musculares de 13 portadoras prováveis ou possíveis de DMD e de uma portadora provável de DMB. Todas as mulheres foram também avaliadas usando métodos convencionais, incluindo análise genética, avaliaçäo clínica e neurológica, níveis séricos de CK, EMG e biópsia muscular com estudo histoquímico. Em 6 casos havia um mosaico de fibras musculares distrofina-positivas e distrofinas-negativas, que permitia caracterizar um estado de portadora. Comparando imuno-histoquímica com distrofina e métodos tradicionais, notou-se que este método é menos sensível que medidas de CK, mas é mais sensível que EMG e biópsia muscular. O uso deste método associado a CK, EMG e biópsia muscular aumentou a possibilidade de detecçäo de portadoras. Este método é também útil para distinguir portadoras manifestantes de DMD de pacientes com outras doenças neuromusculares como a distrofia cintura-membros e amiotrofia espinhal progressiva

Intramuscular capillary abnormalities in a case of myotonic dystrophy (Steinert's disease) / Anormalidades en los capilares intramusculares en un caso de distrofia mitónica (enfermedad de Steinert)

The structure study of a muscle biopsy from a case of myotomic dystrophy showed endothelial cell and pericyte alterations, and infiltration of lymphocytes, macrophages and mast cells. The histopathological picture was similar to that observed in the muscular compromise of some autoimmune diseases. These finding are interesting because although the aethiology of myotonic dystrophy is still obscure, it has surggested that in the origin of this disease could be involved either primary muscle fibre damage or that mystrophy is neurogenic, propositions apparenthy not directly connected with a relation cause-effect to intramuscular capillary abnormalities

Distrofia muscular congênita: estudo histoquímico do músculo esquelético de 17 pacientes / Congenital muscular dystrophy: histochemical study of the skeletal muscle in 17 patients

Foram individualizados 17 pacientes com distrofia muscular congênita (DMC) por critérios clínico-laboratoriais e biópsia muscular com estudo histoquímico do músculo deltóide superficial. Säo descritas e ilustradas, com detalhes, as alteraçöes histológicas observadas nas respectivas biópsias e que compöem seu substrato anátomo-patológico: proliferaçäo conjuntiva, alteraçäo na arquitetura interna, necrose, involuçäo gordurosa, macrofagia, regeneraçäo, segmentaçäo, centralizaçöes nucleares e predominância de fibras tipo I. Destacamos a intensa proliferaçäo conjuntiva endomisial, que tende a isolar cada fibra muscular separadamente, e as importantes alteraçöes na arquitetura interna, com formaçäo de fibras bizarras, que constituem dois importantes sinais que devem ser ressaltados tendo em vista um diagnóstico histológico diferencial com a distrofia muscular de Duchene e Becker (DMD/B) e com a distrofia forma cintura-membros. A importância de se individualizar a DMC das outras formas de distrofias musculares reside principalmente em seu prognóstico que, na maioria das vezes, é mais favorável que na DMD