Via L-arginina-óxido nítrico e insuficiência cardíaca: associação ao condicionamento físico / Via l-arginine-nitric oxide and cardiac insufficiency: association with physical conditioning

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de elevada incidência e com um prognóstico ruim a longo prazo. Ela é a via final comum da maioria das doenças que acometem o coração, sendo um dos mais importantes desafios clínicos na área da saúde. O óxido nítrico (NO) representa, por intermédio de sua influência sobre o endotélio e as plaquetas, um importante papel na regulação da homeostase vascular. Este gás de meia-vida curta é sintetizado a partir do aminoácido L-arginina, pela enzima NO sintase (NOS), levando à produção de guanosina monofosfato cíclica (GMPc). Estudos mostram que anormalidades na biodisponibilidade de NO em plaquetas podem contribuir para eventos trombóticos, não tendo sido ainda avaliada na IC. Na primeira parte do estudo, o objetivo foi investigar o efeito da IC na atividade e na expressão da NOS em plaquetas, no conteúdo intraplaquetário de GMPc, na agregação plaquetária, além dos parâmetros antropométricos e da composição corporal, das variáveis bioquímicas, dos aminoácidos plasmáticos, do estresse oxidativo (plasma e plaquetas) e da concentração sistêmica de marcadores inflamatórios em 15 pacientes com IC e 15 controles saudáveis. Na segunda parte do estudo, objetivou-se avaliar os efeitos do treinamento físico (TF) regular nessas mesmas variáveis (exceto a expressão da NOS) e nas variáveis hemodinâmicas e respiratórias. Para tal, foram avaliados 15 pacientes com IC que se mantiveram sedentários e 15 pacientes com IC que realizaram 30 minutos de atividade física aeróbia e treinamento contraresistência muscular localizada com pesos livres e máquinas, três vezes por semana, durante 24 semanas. Os resultados da primeira etapa do estudo demonstraram hiperagregabilidade plaquetária induzida tanto por colágeno como por ADP, com aumento do estresse oxidativo, da atividade basal da NOS e da concentração de GMPc, estando os níveis plasmáticos de L-arginina em pacientes com IC diminuído. A expressão da iNOS, estava aumentada ...

Heart failure (HF) is a clinical syndrome that have high incidence and negative long-term outcome. Usually, is the final route of most of the diseases that damage the heart, and is one of the most important clinical challenges in the health area. The nitric oxide (NO) represents an important role in the regulation of vascular homeostasis. This short half-life gas is synthesized from the amino acid L-arginine by the NO synthase enzymes (NOS), leading to increased production of GMPc. A lot of studies show that abnormalities in NO bioavailability in platelets can contribute to thrombotic events, which have not yet been evaluated in HF. In the first part of the study, the aim was to investigate the effect of HF on activity and expression of NOS and content of GMPc in platelets, platelet aggregation, and anthropometric and body composition, biochemical variables, plasma amino acid, oxidative stress and the systemic concentration of inflammatory markers in 15 patients with HF and 15 healthy controls. In the second part of the study, aimed to evaluate the effects of physical training (PT) to regulate these same variables, except the expression of NOS isoforms, and including hemodynamic and respiratory. To this end, we evaluated 15 patients with HF who remained sedentary and 15 HF patients that had done 30 minutes of predominantly aerobic physical activity and localized counter-resistance muscular training with free weights and machines three times per week for 24 weeks. The results of the first stage of the study revealed the presence of platelet hyperaggregability induced by collagen as well as ADP associated with oxidative stress, and a increase in intraplatelet NOS activity, GMPc concentration and L-arginine plasma levels in patients with HF compared to healthy controls. The expression of the inducible isoform of NOS, but not endothelial isoform, was enhanced in platelets from HF patients. HF seems to induce an inflammatory response with an increase ...

Edema pulmonar de altura: Modelo de estudio de la fisiopatología del edema pulmonar y de la hipertensión pulmonar hipóxica en humanos / High altitude pulmonary edema. An experiment of Nature to study the underlying mechanisms of hypoxic pulmonary hypertension and pulmonary edema in humans

La altura, fascinante laboratorio natural de investigación médica, provee resultados con importantes implicancias para la comprensión de enfermedades que afectan a millones de personas que viven en ella, asi como para el tratamiento de enfermedades ligadas a la hipoxemia en pacientes que viven en baja altitud. El edema pulmonar de altura (EPA) es una entidad que pone en peligro la vida y que ocurre en sujetos predispuestos pero sanos. Esto permite estudiar los mecanismos subyacentes del edema pulmonar en humanos, sin la presencia de factores que presten a la confusión como enfermedades concomitantes. El EPA resulta de la conjunción de dos defectos mayores: acumulación de líquido en el espacio alveolar debido a una hipertensión pulmonar hipóxica exagerada, y alteración en la eliminación del mismo por un defecto en el transporte transepitelial alveolar de sodio. En esta revisión, describimos brevemente las características clínicas y revisaremos este novedoso concepto. Proveemos evidencia experimental de como la síntesis alterada de óxido nítrico y/o la disminución de su biodisponibilidad representan el defecto central que predispone a la vasoconstricción pulmonar hipóxica exagerada y a la acumulación de líquido en el espacio alveolar. Mostramos que la hipertensión pulmonar hipóxica exagerada, per se, no es suficiente para producir un EPA, y que una alteración en la eliminación del fluido del espacio alveolar representa un segundo mecanismo fisiopatológico importante. Finalmente, describimos cómo los nuevos aportes obtenidos de los estudios del EPA pueden ser trasladados al manejo de otros estados patológicos ligados a la hipoxemia.

High altitude constitutes an exciting natural laboratory for medical research. Over the past decade, it has become clear that the results of high-altitude research may have important implications not only for the understanding of diseases in the millions of people living permanently at high altitude, but also for the treatment of hypoxemia-related disease states in patients living at low altitude. High-altitude pulmonary edema (HAPE) is a life-threatening condition occurring in predisposed, but otherwise healthy subjects, and, therefore, allows to study underlying mechanisms of pulmonary edema in humans, in the absence of confounding factors. Over the past decade, evidence has accumulated that HAPE results from the conjunction of two major defects, augmented alveolar fluid flooding resulting from exaggerated hypoxic pulmonary hypertension, and impaired alveolar fluid clearance related to defective respiratory transepithelial sodium transport. Here, after a brief presentation of the clinical features of HAPE, we review this novel concept. We provide experimental evidence for the novel concept that impaired pulmonary endothelial and epithelial nitric oxide synthesis and/or bioavailability may represent the central underlying defect predisposing to exaggerated hypoxic pulmonary vasoconstriction and alveolar fluid flooding. We demonstrate that exaggerated pulmonary hypertension, while possibly a condition sine qua non, may not be sufficient to cause HAPE, and how defective alveolar fluid clearance may represent a second important pathogenic mechanism. Finally, we outline how this insight gained from studies in HAPE may be translated into the management of hypoxemia related disease states in general.

Administração de vasopressina no tratamento do choque séptico / Vasopressin administration in the management of septic shock

No tratamento de pacientes com choque séptico é de extrema importância um efetivo suporte cardiovascular. Entre as respostas neuroendócrinas à hipotensão e ao choque está o aumento da secreção de vasopressina, que inicialmente é eficaz em manter a pressão arterial por provocar vasoconstrição. Em estágios mais avançados do choque séptico, a concentração plasmática de vasopressina está em níveis inadequadamente baixos, podendo ser responsável pela vasodílatação que leva a um déficit na perfusão dos órgãos. Entre os mecanismos responsáveis pela diminuição da concentração pias- rnática de vasopressina podemos incluir a atividade barorreflexa, a depleção dos seus estoques na neuroípófise e a aumentada produção de óxido nítrico. Baseado nos recen- tes avanços do conhecimento, a vasopressina parece ser uma alternativa terapêutica no controle das alterações cardíovasculares durante o choque séptico.

Óxido nítrico: fisiología y farmacología / Nitric oxide: physiology and pharmacology

El óxido nítrico pasó de ser una molécula tóxica, producto de la combustión a ser un mediador de múltiples procesos biológicos. Los principales investigadores que trabajaron sobre el mismo recibieron en el año 1998 el premio Nobel. Se lo encuentra presente en las células del endotelio de todos los mamíferos y juega un papel fundamental en el proceso de relajación. Posteriormente se ha demostrado que se sintetiza en las plaquetas, células del sistema inmune, neuronas y otras células del organismo donde ejerce, otras acciones más allá de la vasodilatación. Su exceso o defecto permitió la comprensión de distintos mecanismos fisiopatológicos (shock séptico, hipertensión arterial). Su modulación permite tratar distintas entidades. La administración por vía inhalatoria tiene utilidad en diversas patologías. El tratamiento de la hipertensión pulmonar del recién nacido es el ejemplo más relevante, porque permitió mejorar la sobrevida y disminuyó el número de pacientes sometidos a Membrana de Oxigenación Extracorpórea. En el tratamiento de las cardiopatías congénitas que cursan con hipertensión pulmonar ocupa un lugar destacado en el intra, pre y postoperatorio. El Síndrome de Distrés Respiratorio del Adulto es quizá la entidad más cuestionada; ya que, si bien mejora la hipoxemia, no hay estudios que demuestren que mejora la sobrevida.

Papel do óxido nítrico na dor neuropática / The role of nitric oxide (NO) in neuropathic pain

Dor é tanto um evento físico quanto psicológico e variados mecanismos podem gerar dor, resultante de injúria do sistema nervoso periférico. A injúria nervosa periférica pode levar a um estado de dor crônica neuropática que resulta de um aumento na excitabilidade de neurônios centrais. Esta sensibilidade central é mediada via receptor do ácido N-metil-D-aspartato (NMDA) e pode envolver a produçäo de óxido nítrico (NO). Quando a injúria do nervo é mais insidiosa, como em doenças metabólicas ou virais, as drogas que reduzem a hipersensibilidade do sistema nervoso central (SNC), tais como os antagonistas-NMDA, podem constituír-se em uma estratégia efetiva. O receptor-NMDA para o glutamato tem sido implicado na geraçäo e manutençäo de estados de hipersensibilidade. Evidências recentes indicam que os antagonistas de receptores-NMDA podem bloquear a transmissäo de dor em neurônios da raiz dorsal e reduzir a nocicepçäo; assim os antagonistas-NMDA säo drogas promissoras para o tratamento de síndromes de dor, como, por exemplo, alodinia, hiperalgesia. A combinaçäo de opióides e antagonistas-NMDA pode ser especialmente útil, visto que alguns eventos NMDA-mediados possam ser difíceis de controlar quando se usa apenas opióides, como, por exemplo, na dor neuropática. A dor neuropática é frequentemente severa, persistente e responde parcamente às medicaçöes analgésicas. Evidências recentes sugerem o envolvimento do NO em efeitos mediados por opióides. Assim, encontrou-se que a inibiçäo da óxido nítrico sintase atenua a tolerância para as açöes antinociceptivas da morfina, mas o papel do NO na dor neuropática permanece duvidoso.(au)

Efeito de tratamentos anti-hipertensivos no coração de ratos com inibição crônica da síntese do óxido nítrico: biometria, alometria e estereologia / Antihypertensive drugs treatment effects in rats heart with inhibition of nitric oxide synthesis: biometry, allometry and stereology

Alterações estruturais do miocárdio devidas á inibição da síntese de óxido nítrico e concomitante tratamento com três drogras anti-hipertensivas foram estudadas quantitativamente após de 40 dias do tratamento. Cinco grupo de 10 ratos: Controle, L-NAME, espironolactona, enalapril e verapamil foram estudados. L-NAME foi administrado na dose de 50 mg/kg/dia na água do bebedouro. No 41§ dia de experimentação os ratos foram anestesiados, pesados e sacrificados. A pressão arterial da cauda (PAC) aumentou 76 por cento e 16 por cento nos grupos L-NAME e espironolactona, respectivamente, em comparação ao grupo de controle. A espironolactona, o enalapril e o verapamil foram eficientes em reduzir a PAC nos respectivos grupos (a espironolactona foi menos eficiente na redução da PAC). O volume do coração (VC) foi maior no grupo L-NAME que nos outros grupos, mas não foi diferente entre os grupos L-NAME e espironolactona. O ventrículo esquerdo foi o responsável pelas mudanças no VC. A relação entre o VC e a massa corporal (MC) não foi significativa entre os grupos L-NAME e espironolactona. Porém, esta relação foi alométrica nos grupos controle, enalapril e verapamil. No grupo controle o VC teve uma tendência alométrica positiva em relação a MC, mas nos trupos enalapril e verapamil esta tendência foi alométrica negativa. A hipertrofia cardíaca nestes animais foi prevenida mais eficazmente pelo uso do enalapril e do verapamil do que pela espironolactona. A inibição da síntese do ON provocou modificações no miocárdio e as drogas anti-hipertensivas foram eficientes na prevenção das modificações causadas pela hipertensão e a estereologia quantificou estas alteraçoes. Foram determinadas as densidades de volume dos cardiomiócitos (Vv[c]), intertício cardíaco (Vv[i]), densidade de superfície de cardiomiócitos (Sv[c]) e área transversão média dos cardiomiócitos (A[c]). Ocorreu hipertrofia dos cardiomiócitos vista através do aumento da A[c] que foi 30 por centro maior no grupo L-NAME, 13 por cento nos grupos espironolactona e enalapril. Aos 40 dias ocorrei diminuilão do Vv[c] e aumento do Vv[i] nos animais L-NAME (15 por centro e 24 por centro respectivamente)...

Imunossupressäo induzida pela malária: existe um papel para o óxido nítrico? / Malaria induced immunosuppression: is there a role to nitric oxide?

Objetivo: abordar a hipótese de que a imunossupressäoassociada à malária seja causada por produçäo macrofágica de óxido nítrico. Métodos: revisäo de literatura pertinente. Resultados: uma série de estudos demonstra falha da imunidade celular em animais experimentais e humanos parasitados por Plasmodium. Foi recentemente observado que a ativaçäo crönica de macrófagos induz biossíntese de óxido nítrico, o qual inibe a ribonucleotídeo redutase linfocitária e consequentemente, a proliferaçäo desse tipo celular. O aumento na produçäo de óxido nítrico e a proliferaçäo reduzida de linfócitos estäo bem documentadas em pacientes contaminados por Plasmodium. Conclusöes: a ativaçäo crônica de células mononucleares humanas, como ocorre na malária, provoca secreçäo de óxido nítrico, o que provavelmente, seja a base de funcionamento dos macrófagos supressores. O óxido nítrico inibe a ribonucleotídeo redutase da célula-alvo, nesse caso o linfócito, impedindo sua proliferaçäo. Embora dados definitivos ainda näo estejam disponíveis, esse parece ser o mecanismo da imunossupressäo associada à malária.

Interés actual del óxido nítrico en patología respiratoria / Recent interest of the nitric oxide in respiratory diseases

El óxido nítrico (NO) es una molécula de síntesis endógena que ejerce funciones de señalización intercelular y actúa como mediador del sistema inmunitario. Distintas células del aparato respiratorio poseen la capacidad de sintetizar NO a través de la acción de la óxido nítrico sintasa (NOS), tanto sus isoformas constitutivas como inducible. El NO es un gas que puede ser administrado por vía inhalada. Debido a su gran afinidad con la hemoglobina, el NO inhalado es un potente vasodilatador pulmonar selectivo útil en el tratamiento de situaciones de hipertensión pulmonar. En algunos pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo o con insuficiencia respiratoria causada por cortocircuito intrapulmonar, el NO inhalado puede mejorar la oxigenación arterial. El NO sintetizado endógenamente puede ser medido en el aire exhalado. La concentración de NO exhalado aumenta en procesos inflamatorios de la vía aérea, como el asma o las bronquiectasias, reflejando una mayor actividad de la NOS inducible. El estudio de la biología del NO no sólo ha aumentado el conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades respiratorias, sino que ha puesto una aproximación novedosa al tratamiento de algunas enfermedades críticas

Oxido nítrico e asma brônquica - revisäo / Nitric oxide and bronquial asthma - review

Objetivos: rever os conceitos atuais sobre o metabolismo do óxido nítrico e seus derivados, com ênfase na sua participaçäo em mecanismos fisiológicos pulmonares e no processo inflamatório da asma brönquica. Material e Métodos: Revisäo de estudos publicados nos últimos dez anos, em modelos animais e em seres humanos, que abordam a participaçäo do óxido nítrico e seus principais derivados na patogenia do processo inflamatório crônico da árvore brônquica na asma (MEDLINE database). Resultados: Os autores chamam atençäo para o papel do óxido nítrico como efetor em mecanismos fisiológicos como a neurotransmissäo em fibras näo-adrenérgicas, e näo-colinérgicas, e no controle do tônus vascular e brônquico em condiçöes normais. Descrevem sua pequena atividade broncodilatadora quando comparada aos beta-agonistas, e destacam seus efeitos atuantes de maneira desfavorável na asma, como vasodilataçäo com aumento do edema da mucosa brônquica, lesäo epitelial e inibiçäo da sub-populaçäo de linfócitos T helper 1. Terminam descrevendo os efeitos dos glicocorticóides sobre sua síntese e metabolismo, e relatam os resultados de seus recentes estudos que demonstraram o efeito inibitório da corticoterapia inalatória sobre a expressäo da sintase induzível de óxido nítrico em células inflamatórias obtidas através de induçäo de escarro em asmáticos. Conclusäo: O óxido nítrico e seus derivados, nitrito e peroxinitrito, säo importantes agentes pró-inflamatórios atuantes na asma brônquica. As medidas do óxido nítrico e seus derivados, assim como o estudo da sintase induzível de óxido nítrico, säo índices úteis para avaliaçäo da inflamaçäo brônquica e para o acompanhamento da resposta terapêutica às drogas antiinflamatórias na asma

Hiperhomocist(e)inemia / Hyperhomocyst(e)inemia

A través de numerosos datos derivados de observaciones epidemiológicas y experimentales, se ha establecido que existe una correlación positiva entre la hiperhomocist(e)inemia (HH(e)) y las enfermedades vasculares. Los datos clínicos confirman que la homocisteína (Hcy) es un factor de riesgo independiente de afecciones arteriales oclusivas (coronaria, cerebrovascular y periféricovascular) así como también trombosis venosa periférica. Este aminoácido contiene un sulfhidrilo y se forma por la desmetilación de la metionina. Es normalmente catalizado a cistationina por la enzima cistationina ß-sintetasa (CBS), dependiente de fosfato de piridoxal. Homocisteína también es remetilada a metionina por las enzimas 5-metiltetrahidrofolato-Hcy metiltransferasa (metionina sintetasa), dependiente de vitamina B12 y betaína-Hcy metiltransferasa. Estados nutricionales tales como deficiencias en vitamina B12, vitamina B6 o folato y defectos genéticos de las enzimas CBS o 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa, pueden contribuir al aumento de los niveles plasmáticos de Hcy. La patogénesis del daño vascular inducido por Hcy puede ser multifactorial: daño directo sobre el endotelio, aumento de la peroxidación de lipoproteínas de baja densidad, incremento de tromboxano A2 plaquetario o menor activación de la proteína C. En el presente trabajo, se describen los más recientes estudios acerca de la patogénesis de la HH(e) y las implicancias para una óptima terapia

Potencial terapêutico dos inibidores da óxido nítrico sintase (NOS) / Therapeutic potential of the inhibitors of nitric oxide synthase

Nitric oxide (NO) is an inorganic gas which accounts for the biological properties of EDRF (endothelium derived relaxing factor). It is important to control the blood flow and arterial pressure. In addition, NO is considered a messenger molecule in the central and periferic nervous system and a mediator of immune and inflammatory responses. Formation of NO from L-arginine aminoacid requires participation of a soluble enzyme, the nitric oxide synthase (NOS). Three isoenzymes of NOS have been identified in humans: isoform I, expressed constitutively in brain; isoform II which is usually not constitutively expressed but can be present in cytokine-induced cells; and isoform III, expressed in endothelials cells. Analogues of L-arginine age competitively inhibiting the nitric oxide production. Inhibitors of NOS - been the most citated: L-NOARG (NG-nitro-L-arginine), L-NAME (NG-nitro-L-arginine metil ester) and L-NMMA (NG-monometil-L-arginine) - have beem used in many studies for elucidation the mechanism of NO synthesis and its function in different biologic systems. This review discusses the function of L-arginine/NO pathway as well as the possible therapeutic alternatives for the inhibition of NOS in multiple disciplines.

Uso del óxido nítrico en la valoración de la hipertensión arterial pulmonar / Nitric oxide in the evaluation of pulmonary hypertension

Hemos empleado el óxido nítrico en un paciente pediátrico con cardiopatía congénita de tipo canal atrio-ventricular completo con hipertensión arterial pulmonar severa, cianosis y desnutrición avanzada. Este ha sido llevado al laboratorio de cateterismo cardiaco para valorar el estado de los vasos pulmonares y precisar el daño vascular pulmonar, por lo cual se realizan pruebas farmacológicas con aire ambiente, oxígeno al 100 por ciento y óxido nítrico. En el estudio se demuestra el efecto vasodilatador importante del óxido nítrico: la presión de arteria pulmonar y resistencias arteriolares pulmonares descienden en forma notable de 8.75 U Wood/m² a 1.32 U Wood/m², el gasto pulmonar total aumenta, y el gradiente entre la presión en cuña y la del atrio izquierdo desparece. Por eso la hipertensión arterial pulmonar severa es reversible si el defecto congénito es corregido quirúrgicamente

Gastrointestinal protection by NO from NSAIDs induced injury.

One of the most deleterious side effects of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) is gastric injury. In order to prevent this, attempt has been made to make novel nitric oxide (NO) releasing NSAIDs. The NO-releasing moiety (nitroxybutylester), which is combined with NSAIDs, has been shown to be responsible for gastrointestinal protection. Various NO-releasing NSAIDs have been compared with their parent compounds and marked decrease in gastrointestinal side effects were observed in the former case. Various animal studies have been done in this context. However, exact mechanism of action of NO-releasing NSAIDs is not clear.

Pacientes con síndrome de distress respiratorio agudo del adulto: efectos del óxido nítrico inhalado sobre intercambio gaseoso y la hemodinamia / Patients with acute adult respiratory distress syndrome: effects of inhalated nitric oxide on gas exchange and hemodynamics

Adult respiratory distress syndrome is highly prevalent in intensive care units and has a high mortality. Lately, nitric oxide has been used as adjuvant therapy. To study the effects of nitric oxide inhalation in patients with adult respiratory distress syndrome, 12 patients were subjected to nitric oxide inhalation at a concentration of 10 parts per million, during 30 minutes. At the end of the nitric oxide inhalation period, there was an improvement of PaO2/FIOa ratio from 89ñ32 to 111ñ43 mm Hg and 16 percent reduction of lung shunting (Qs/Qt). Nitric oxide inhalation at a concentration of 10 parts per million improved arterial oxygenation and reduced pulmonary shunting in patients with adult respiratory distress syndrome

Aplicaciones anestesiológicas del óxido nítrico y sus inhibidores / Anesthesiological applications of nitric oxid and its inhibitors

El Oxido Nítrico, un gas inestable con características de radical libre, es sintetizado por bacterias como también lo es por los macrófagos humanos. Inicialmente, fue conocido como Factor de Relajación Endotelial, ahora clasificado como neurotransmisor No-típico no sólo debido a sus características estructurales, sino a su peculiar mecanismo de acción. En esta breve revisión, nosotros pondremos énfasis a las aplicaciones anestesiológicas del Oxido Nítrico y sus inhibidores

Utilizaçäo terapêutica do interferon-gama em doença granulomatosa crônica: fundamentos, efeitos sobre a síntese de reativos intermediários do nitrogênio e outros possíveis mecanismos de açäo / Therapeutic use of the gamma-interferon in a chronic granulomatous disease: basis, effects on the synthesis of intermediary reactives of nitrogen and other possible mechanisms of action

Therapy with rIFN-ç did not cause an induction of NO synthesis by neutrophils or mononuclear cells from CGD patients, nor changed any of the immunological parameters of these patients. These results indicate that O2- production is not essential for NO synthesis in human leukocytes and that therapy with rIFN-ç in CGD patients does not induces NO synthesis by their leucocytes. The mechanisms by which rIFN-ç therapy produces clinical improvement remain to be investigated