Ataxia de Friedreich, revisión y actualización de la literatura con búsqueda sistemática de casos en Latinoamérica / Friedreich's ataxia, review and literature update with a systematic search for cases in Latin America

La Ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva con compromiso multisistémico. En esta revisión, se actualizan aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos y clínico-terapéuticos y se conduce una búsqueda sistemática de casos de AF reportados en Latinoamérica. La prevalencia de AF en poblaciones caucásicas es estimada entre 2 y 5 casos por 100 000 habitantes. En Latinoamérica se han publicado 35 estudios que reúnen 1481 casos en 6 países. Causada por la expansión anormal de repeticiones GAA en el gen FXN, la etiopatogenia está asociada a una reducción en los niveles de la proteína frataxina (que altera el metabolismo energético) y el acúmulo de hierro mitocondrial. El fenotipo clásico de AF suele comenzar antes de los 25 años, aunque hay otros de inicio tardío y retención de reflejos. La sintomatología se caracteriza por ataxia progresiva, alteración sensitiva, arreflexia, disartria, y alteraciones oculomotoras, además de compromiso cardiaco, endocrino y musculoesquelético. El diagnóstico requiere evaluación neurológica detallada, estudios neurofisiológicos, neuroimágenes y pruebas bioquímicas pero el enfoque determinante es el estudio genético que demuestre variantes genéticas bialélicas en el gen FXN. El manejo es multidisciplinario, orientado a aminorar los síntomas, prevenir complicaciones y brindar asesoramiento genético apropiado. Recientemente se ha aprobado el primer tratamiento farmacológico para AF con varios más en fases de experimentación.

SUMMARY Friedreich Ataxia (FA) is an autosomal recessive neurodegenerative disease with multisystemic involvement. This update of epidemiological, pathophysiological, and clinico-therapeutic aspects of FA, includes a systematic review of cases in Latin America. The estimated FA prevalence in Caucasian populations is between 2 to 5 cases per 100 000. In Latin America, 1481 cases have been published in 35 articles from six different countries. Caused by an abnormally repeated expansion of GAA trinucleotide inside the FXN gene, FA's etiopathogenesis is associated with reduced levels of the frataxin protein, which disturb the energy metabolism and result in mitochondrial iron accumulation. The classic phenotype usually shows symptoms before the age of 25, although there are others with a later onset. The main symptoms of AF are progressive ataxia, sensory disturbances, areflexia, dysarthria, and oculomotor alterations, in addition to cardiac, endocrine, and musculoskeletal compromise. Diagnostic workup requires a detailed neurological examination, neuroconduction studies, neuroimaging, and biochemical tests. The definitive diagnosis is provided by genetic testing showing biallelic variants within the FXN gene. The management is multidisciplinary, aimed at reducing symptoms, preventing complications, and providing an appropriate genetic counseling. Recently, the first pharmacological treatment for AF has been approved, with several others in clinical assessment trials.

Diabetes mellitus y ataxia de Friedreich en un niño: una difícil coexistencia / Diabetes mellitus and Friedreich´s ataxia in a child: a complicated coexistence

La ataxia de Friedreich, de herencia autosómica recesiva causada por una expansión repetida de trinucleótidos se asocia, entre otras complicaciones sistémicas, con diabetes mellitus. La aparición de torpeza motriz, con dificultad en la carrera y el salto en un varón de 6 años motivaron el estudio genético para ataxia de Friedrich y permitieron confirmar el diagnóstico. Tres años más tarde, se diagnosticó diabetes mellitus y se inició el tratamiento con insulina. Durante el seguimiento, presentó un importante deterioro neurológico, con necesidad de usar silla de ruedas, lo que dificultó un adecuado control metabólico. Se presenta el manejo y la evolución de un paciente con ataxia de Friedreich y diabetes mellitus

Friedreich's ataxia is an autosomal recessive disease caused by trinucleotide repeat expansion, presenting among other systemic complications, diabetes mellitus. The appearance of motor clumsiness, with running and jumping difficulties in a 6-year-old boy prompted the genetic study of Friedreich's ataxia, confirming his diagnosis. After diagnosis,it was evaluated by Pediatric Cardiology, detecting the presence of non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy, and by Pediatric Endocrinology, due to overweight. At 9 years of age, he was diagnosed with diabetes mellitus, a regimen of insulin treatment was initiated. During follow-up, he presented significant neurological deterioration, reaching the use of a wheelchair,which hinders adequate metabolic control. This is a report of a pediatric patient with Friedrich ataxia and diabetes mellitus.

Proposta de aplicação da comunicação alternativa para paciente com doença neurodegenerativa e seu impacto na qualidade vida: relato de caso / Proposal of application of alternative communication for patient with neurodegenerative disease and its impact on quality of life: case report / Propuesta de aplicación de comunicación alternativa para paciente com enfermedad neurodegenerativa y su impacto en la calidad de vida: caso clínico

Trata-se de um relato de caso de um indivíduo do sexo masculino com 51 anos, nível superior completo, nível socioeconômico favorável, diagnosticado em 1999 com Ataxia de Friedreich. Chega ao ambulatório de Fonoaudiologia, com ênfase no atendimento de adultos com doenças degenerativas, sob encaminhamento da equipe de genética do serviço do mesmo hospital. Ao exame fonoaudiológico diagnostica-se uma disfagia orofaríngea de moderada a grave e uma disartria grave. A disfagia é reabilitada via home care particular por opção do paciente, e no ambulatório, com objetivo de melhora da qualidade de vida criou-se uma proposta de aplicação da comunicação aumentativa e/ou alternativa para o desenvolvimento das habilidades de comunicação do paciente que já não estava mais se expressando. Foram realizadas duas avaliações (pré e pós terapia) e quatro sessões de intervenção terapêutica para o aprendizado e implementação da prancha de comunicação alternativa. Ao término do processo terapêutico verificou-se baixa adesão ao uso da comunicação aumentativa e/ou alternativa, mesmo com a auto-percepção da ininteligibilidade da sua fala, utilizando a pasta restrita ao atendimento fonoaudiológico. Tanto o paciente quanto seus acompanhantes referiram que mesmo após várias tentativas houve negação ao uso da comunicação alternativa. Embora tenham sido poucas sessões, não houve impacto da qualidade de vida do paciente após uso da comunicação aumentativa e/ou alternativa.

Este es un informe del caso de un hombre de 51 años, con educación universitaria completa, estatus socioeconómico favorable, diagnosticado en 1999 con ataxia de Friedreich. Llega a la clínica de terapia del habla, con énfasis en ayudar a adultos con enfermedades degenerativas, bajo la guía del equipo de genética al servicio del mismo hospital. El examen notas la disfagia orofaríngea moderada a severa y la disartria severa. La disfagia se rehabilita mediante atención domiciliaria privada a elección del paciente y en la clínica ambulatoria con el objetivo de mejorar la calidad de vida, se creó una propuesta para la aplicación de comunicación aumentativa y/o alternativa para desarrollar las habilidades de comunicación del paciente que ya no era más expresándose a sí mismos. Se realizaron dos evaluaciones (pre y post terapia) y cuatro sesiones de intervención terapéutica para aprender e implementar el tablero de comunicación alternativo. Al final del proceso terapéutico, hubo una baja adherencia al uso de comunicación aumentativa y/o alternativa, incluso con la autopercepción de la ininteligibilidad de su discurso, usando la carpeta restringida a la terapia del habla. Tanto el paciente como sus compañeros informaron que incluso después de varios intentos hubo una negación del uso de comunicación alternativa. Aunque hubo pocas sesiones, no hubo impacto en la calidad de vida del paciente después de usar comunicación aumentativa y/o alternativa.

This is a case report of a 51-year-old male, with complete college education, favorable socioeconomic status, diagnosed in 1999 with Friedreich's Ataxia. He arrives at the speech therapy clinic, with an emphasis on assisting adults with degenerative diseases, under the guidance of the genetics team at the service of the same hospital. Speech examination examines moderate to severe oropharyngeal dysphagia and severe dysarthria. Dysphagia is rehabilitated via private home care at the patient's option and in the outpatient clinic with the objective of improving quality of life, a proposal for the application of augmentative and/or alternative communication was created to develop the communication skills of the patient who was no longer expressing himself. Two evaluations (pre and post therapy) and four therapeutic intervention sessions were carried out to learn and implement the alternative communication board. At the end of the therapeutic process, there was low adherence to the use of augmentative and / or alternative communication, even with the self-perception of the unintelligibility of his speech, using the folder restricted to speech therapy. Both the patient and his companions reported that even after several attempts there was a denial of the use of alternative communication. Although there were few sessions, there was no impact on the patient's quality of life after using augmentative and/or alternative communication.

The importance of central auditory evaluation in Friedreich's ataxia / A importância da avaliação auditiva central na ataxia de Friedreich

ABSTRACT Objective To assess central auditory function in Friedreich's ataxia. Methods A cross-sectional, retrospective study was carried out. Thirty patients underwent the anamnesis, otorhinolaryngology examination, pure tone audiometry, acoustic immittance measures and brainstem auditory evoked potential (BAEP) assessments. Results The observed alterations were: 43.3% in the pure tone audiometry, bilateral in 36.7%; 56.6% in the BAEP test, bilateral in 50%; and 46.6% in the acoustic immittance test. There was a significant difference (p < 0.05) in the comparison between the tests performed. Conclusion In the audiological screening, there was a prevalence of the descending audiometric configuration at the frequency of 4kHz, and absence of the acoustic reflex at the same frequency. In the BAEP test, there was a prevalence of an increase of the latencies in waves I, III and V, and in the intervals of interpeaks I-III, I-V and III-V. In 13.3% of the patients, wave V was absent, and all waves were absent in 3.3% of patients.

RESUMO Objetivo Avaliar a função auditiva central na ataxia de Friedreich (AFRD). Métodos Foi realizado um estudo retrospectivo de corte transversal. 30 pacientes realizaram anamnese, avaliações otorrinolaringológica, audiológica, imitanciométrica e do potencial evocado auditivo de tronco encefálico (PEATE). Resultados As alterações observadas foram: 43,3% no exame audiométrico sendo 36,7% dos casos, bilateralmente; 56,6% na avaliação do PEATE com 50% dos casos, bilateralmente e 46,6% no exame imitanciométrico. Houve diferença significativa (p < 0,05) na comparação entre os exames realizados. Conclusão No exame audiológico, ocorreu uma preponderância maior da configuração audiométrica descendente a partir da freqüência de 4kHz e ausência do reflexo acústico na mesma frequência. No exame do PEATE, houve prevalência do aumento das latências nas ondas I, III e V, e nos intervalos dos interpicos I-III, I-V e III-V. Em 13,3% dos casos, a onda V estava ausente, e em 3,3% dos casos, todas as ondas estavam ausentes.

[cartas] / [Letters]

Floridablanca, Santander, septiembre 19 de 2012 Señor Editor: Los doctores Silva, Prada, Páez y colaboradores, en la edición de la Rev Colomb Cardiol 2012; 19 (2): 100-104, presentaron el caso de un paciente con Ataxia de Friedreich (AF), en el que hicieron una interesante discusión sobre el compromiso cardíaco y neurológico, y algunas consideraciones acerca del trasplante cardíaco en estos pacientes (1). Como lo mencionan los autores, la ataxia de Friedreich es un trastorno degenerativo cerebeloso con un patrón de herencia autosómico recesivo, en el cual el compromiso cardiaco representa una de las principales causas de muerte, y en la que se ha encontrado disfunción mitocondrial y no es de carácter infiltrativo como se menciona; esto explica la fisiopatología de otras manifestaciones en estos pacientes como la misma diabetes. La cardiopatía hace parte del espectro clínico tardío y cuando se diagnostica, la discapacidad neurológica instaurada usualmente es severa y el pronóstico global muy comprometido. Recientemente, nuestro grupo publicó el caso de un paciente con historia de insuficiencia cardiaca diagnosticada desde los 18 años, que requirió trasplante cardiaco cuatro años después de iniciados los síntomas. Inicialmente se consideró que el origen de la cardiopatía era idiopático; sin embargo, seis meses después del trasplante, el paciente presentó alteraciones del equilibrio, la marcha y el lenguaje, lo que sugirió el diagnóstico de ataxia de Friedreich, el cual fue confirmado tras la determinación de la mutación homocigota con expresión de 900 y 700 tripletas GAA (2). Al re-interrogar al paciente, manifestó síntomas sutiles desde los 15 años, dados especialmente por sensación de debilidad en miembros inferiores que le generaba una ligera alteración de su patrón de marcha usual. Todos estos síntomas solo fueron evidentes pocos meses después del trasplante. De acuerdo con nuestro conocimiento, el caso reportado por nuestro grupo es el tercer caso publicado de trasplante cardiaco en un paciente con esta condición neurológica. Las dos publicaciones previas hipotetizaban un efecto del trasplante cardiaco sobre la condición neurológica de estos pacientes debido a una aparente mejoría en la ataxia y la disartria en los meses posteriores al trasplante. No obstante, los periodos de seguimiento de estos casos eran cortos (menores a dos años). A la fecha, nuestro paciente ha sido seguido durante nueve años, tiempo durante el cual ha mantenido una excelente función cardiaca, pero también una clara progresión de su compromiso neurológico a causa de la cual en el momento requiere asistencia para la marcha. A pesar del compromiso neurológico, el paciente ha llevado una calidad de vida aceptable, con posibilidades de realizar múltiples actividades cotidianas y de incorporarse activamente con su familia.

Cardiopatía dilatada en ataxia de Friedreich: el punto sin retorno / Dilated cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: point of no return

Las cardiopatías infiltrativas se caracterizan por el depósito de sustancias en el miocardio que causan un impacto negativo en la arquitectura de la pared ventricular. La ataxia espino-cerebelosa de Friedreich es una enfermedad degenerativa, heredada, con carácter autosómico recesivo. Clínicamente se caracteriza por ataxia de extremidades y tronco, hiporreflexia, neuropatía periférica, retinopatía y cardiopatía, entre otros. La afectación cardíaca es muy frecuente y se detectan alteraciones en estudios pos-mortem en 95% a 100% de los pacientes. La tasa de mortalidad es elevada y se considera una enfermedad incurable, a pesar de la existencia actual de múltiples medicamentos en estudio basados en los fundamentos fisiopatológicos de esta afección.

Infiltrative heart diseases are characterized by deposit of substances in the myocardium that cause a negative impact on the architecture of the ventricular wall. Friedreich's spino-cerebellar ataxia is a degenerative disease, inherited in an autosomal recessive pattern. Clinically it is characterized by limb and trunk ataxia, hyporeflexia, peripheral neuropathy, retinopathy and heart disease among others. Cardiac involvement is common and on post-mortem studies cardiac abnormalities are found in 95% to 100% of patients. The mortality rate is high and it is considered an incurable disease, despite the current existence of multiple medications being studied, based on the pathophysiological basis of this condition.

Autosomal recessive ataxias: 20 types, and counting / Ataxias autossômicas recessivas: 20 tipos e muito mais

More than 140 years after the first description of Friedreich ataxia, autosomal recessive ataxias have become one of the more complex fields in Neurogenetics. Currently this group of diseases contains more than 20 clinical entities and an even larger number of associated genes. Some disorders are very rare, restricted to isolated populations, and others are found worldwide. An expressive number of recessive ataxias are treatable, and responsibility for an accurate diagnosis is high. The purpose of this review is to update the practitioner on clinical and pathophysiological aspects of these disorders and to present an algorithm to guide the diagnosis.

Mais de 140 anos após a primeira descrição da ataxia de Friedreich, as ataxias autossômicas recessivas se transformaram em um dos mais complexos campos da Neurogenética. Atualmente, este grupo de doenças é composto por mais de 20 entidades clínicas e possui um número ainda maior de genes associados. Algumas doenças são muito raras, tendo sido observadas apenas em populações isoladas, enquanto que outras são encontradas no mundo todo. Um número expressivo de ataxias é tratável, e a responsabilidade em se fazer um diagnóstico correto é alta. A finalidade desta revisão é a de atualizar o neurologista a respeito dos principais aspectos clínicos e fisiopatológicos destas doenças e de apresentar um algoritmo para auxiliar a sua investigação e o seu diagnóstico.

Ataxia de friedreich: relato de um caso com manifestação tardia / Friedreich?s ataxia: a case report with late manifestation

A Ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa progressiva, de herança autossômica recessiva, que foi descrita pela primeira vez por Nicholaus Friedreich, em 1863. A mutação responsável por essa doença se encontra no cromossomo nove, onde ocorre uma expansão de trinucleotídios GAA. O gene afetado tem a função de codificar a proteína mitocondrial frataxina, que está envolvida no metabolismo do ferro. O principal sintoma é a ataxia (coordenação prejudicada), que, no início, é mais evidente nos membros inferiores e, posteriormente, atinge os membros superiores. Este estudo teve por objetivo relatar um caso de Ataxia de Friedreich, uma doença genética rara de caráter degenerativo que, ao contrário do prognóstico esperado, se manifestou mais tardiamente no indivíduo afetado. Este trabalho também descreve a evolução clínica, enfocando os sintomas e deficiências que o paciente apresentou antes e após o diagnóstico, bem como, discute as bases moleculares que podem ter contribuído para a manifestação tardia da doença, além dos tratamentos emergentes.

The Friedreich?s ataxia is a progressive neurodegenerative disease with autosomal recessive inheritance, which was first described by Nicholaus Friedreich in 1863. The mutation responsible for this disease is located on chromosome nine, where there is a GAA trinucleotide expansion repeats. The affected gene function is to encode the mitochondrial protein frataxin, which is involved in the iron metabolism. The main symptom is ataxia (impaired coordination), which at first is more evident in the lower limbs and eventually reaches the upper limbs. This study aimed to report a case of Friedreich?s Ataxia, a rare genetic disease with degenerative characteristic that manifested itself later in the affected individual unlike the expected outcome. This paper also describes the clinical course, focusing on the symptoms and disabilities that the patient presented before and after diagnosis, and also discusses the molecular basis that may have contributed to the late-onset of the disease besides the emerging treatments.