Predictive factors for tumour response after the neoadjuvant-treatment of rectal adenocarcinoma / Fatores preditivos de resposta tumoral após tratamento neoadjuvante de adenocarcinoma retal

ABSTRACT Purpose Standard of care for locally advanced rectal cancer is neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery. This study identified predictive factors for tumour response in our series. Patients and methods Between January 2005 and December 2018, 292 patients with locally advanced rectal cancer treated by preoperative chemo-radiation before surgery were retrospectively analyzed. The radiation dose was 50.4 Gy with fluoropyrimidine-based chemotherapy regimens. Patients-tumour and treatment-factors were tested for influence on tumour down staging and regression grade using Mandard scoring system on surgical specimens (TRG). Results Median age was 69 years (range 39-87); 33.9% of patients was Stage II and 54.5% Stage IIIB. Tumour down staging occurred in 211 patients (73%), including 63 patients (21.6%) with ypT0 (documented T0 at surgery) and 148 patients (50.7%) with a satisfactory tumour regression grade defined as TRG2­3. Upper rectal tumours were identified to predictive factors for pathologic complete response by univariate analysis (p = 0.002). TRG1­3 was associated with intervals from chemo-radiation to surgery (p = 0.004); TRG1­3 rates were higher with longer intervals: 1.71% in ≤ 5 weeks, 23.63% in 6-8 weeks and 46.9% in ≥ 9 weeks; and PTV 50.4 ≥ 800cc (p = 0.06); 3 and 5 years survivals were 85% and 90% for the group as a whole. Among ypT0 cases, the overall survival was 91.1% without significantly different (p = 0.25) compared with the remaining group, 87.2%. Among ypT0 cases, the relapse-free survival was 94.5%, with significantly different (p = 0.03) compared with the remaining group 78.2%. There were no treatment-associated fatalities. Thirty-two patients (10.96%) experienced Grade III/IV toxicities (proctitis, ephitelitis and neutropenia). Conclusions Tumour localization was identified as predictive factors of pathologic complete response for locally advanced rectal cancer treated with preoperative chemo-radiation. Upper rectal tumours are more likely to develop complete responses. Delay in surgery was identified as a favorable predictive factor for TRG1­3. The relapse-free survival in pathologic complete response group was higher compared with non-pathologic complete response.

RESUMO Objetivo O tratamento padrão para o câncer retal localmente avançado é a quimiorradioterapia neoadjuvante, seguida de cirurgia. Este estudo identificou fatores preditivos de resposta tumoral em nossa série. Pacientes e métodos Entre janeiro de 2005 e dezembro de 2018, 292 pacientes com câncer retal localmente avançado, tratados com quimiorradiação pré-operatória, foram retrospectivamente analisados. O tratamento quimioterápico foi à base de fluoropirimidina e a dose de radiação foi de 50,4 Gy. Os tumores dos pacientes e os fatores do tratamento foram testados quanto à influência no estadiamento do tumor e no grau de regressão usando o sistema de classificação de Mandard em espécimes cirúrgicos (TRG). Resultados A mediana das idades foi 69 anos (variação de 39 a 87); 33,9% dos pacientes estavam no estágio II e 54,5% no estágio IIIB. O estadiamento do tumor ocorreu em 211 pacientes (73%), incluindo 63 pacientes (21,6%) com ypT0 (T0 documentado na cirurgia) e 148 pacientes (50,7%) com grau satisfatório de regressão do tumor, definido como TRG1­3. Os tumores retais superiores foram identificados como fatores preditivos de resposta patológica completa por análise univariada p = 0,002. TRG1­3 foi associado aos intervalos entre a quimioterapia e a cirurgia p = 0,004; As taxas de TRG1­3 foram maiores com intervalos mais longos: 1,71% em ≤ 5 semanas, 23,63% em 6-8 semanas e 46,9% em ≥ 9 semanas; e PTV 50,4 ≥ 800cc (p = 0,06); as sobrevidas de 3 e 5 anos foram de 85% e 90% para o grupo em geral. Entre os casos de ypT0, a sobrevida global foi de 91,1%, sem diferença significativa (p = 0,25) na comparação com o grupo restante (87,2%). Entre os casos de ypT0, a sobrevida livre de recidiva foi de 94,5%, com diferença significativa (p = 0,03) na comparação com o grupo restante (78,2%). Não houve fatalidades associadas ao tratamento. Trinta e dois pacientes (10,96%) apresentaram toxicidade de grau III/IV (proctite, efitelite e neutropenia). Conclusões A localização do tumor foi identificada como fator preditivo de resposta patológica completa para o câncer retal localmente avançado tratado com quimiorradiação pré-operatória. Os tumores retais superiores têm mais probabilidade de desenvolver respostas completas. O atraso da cirurgia foi identificado como um fator preditivo favorável para o TRG1­3. A sobrevida livre de recidiva no grupo com resposta patológica completa à quimiorradioterapia pré-operatória foi maior comparado ao grupo com resposta patológica incompleta.

Fechamento precoce do estoma de proteção após cirurgia de excisão total do mesorreto (ETM) com preservação esfincteriana / Early closure of the protective stoma after total mesorectomy excision (TME) with sphincter preservation

INTRODUÇÃO: A criação de uma anastomose esbarra no risco de fístulas anastomóticas, levando às reintervenções cirúrgicas, morbidade, longo tempo de hospitalização e mortalidade em alguns casos. A realização de um estoma de proteção diminui as consequências decorrentes de uma fístula. METODOLOGIA: Trata-se de um estudo clínico observacional tipo coorte prospectiva, cujo objetivo principal é avaliar as taxas de complicações do fechamento precoce (dentro de 10-14 dias) e, secundariamente, o impacto do fechamento precoce do estoma de proteção sobre o tempo de início da quimioterapia adjuvante, e avaliar a taxa de fístula subclínica identificada pela retoscopia. Os critérios de inclusão utilizados foram: pacientes com adenocarcinomas de reto, submetidos a radio/quimioterapia, que realizaram cirurgia radical de ETM com preservação esfincteriana, anastomoses colorretais baixas por duplo grampeamento. Pacientes também apresentando no máximo complicações de graus I e II no pós operatório de cirurgia radical de ETM, com preservação esfincteriana (conforme a classificação de Clavien Dindo). Todos eles em boas condições clínicas, definidos através da escala de performance de Karnofski - maior que 80% - e classificação de ASA até II. Os critérios de exclusão foram: pacientes em uso de corticosteroides, submetidos à preservação esfincteriana por meio de dissecção interesfincteriana e anastomose coloanal manual, e, foram também excluídos aqueles que apresentaram sinais de fístula pela retoscopia ou qualquer outro sinal clínico ou radiológico de fístula. Os pacientes que conseguiram realizar o fechamento da ileostomia, no período de até 14 dias, foram denominados de grupo 1; no período de 15 a 30 dias, de grupo 2, e, de 31 a 90 dias, de grupo 3. RESULTADO: No período de setembro de 2015 a fevereiro de 2018, foram realizadas 136 cirurgias de ressecção anterior do reto, com ETM e preservação esfincteriana, em pacientes portadores de adenocarcinomas de reto médio e inferior ( estadios clínicos cT2, T3-T4/ N+), e que realizaram tratamento neoadjuvante por radio e quimioterapia. Dos 136 pacientes - 61 elegíveis ­ apenas 15 conseguiram realizar o fechamento precoce. Os 15 pacientes foram caracterizados por apresentarem uma idade média de 54,5 anos, 66,7% serem do sexo masculino, 73,3% dos mesmos apresentarem tumores localizados entre 5 a 8 cm BA, nível médio do c.e.a de 13,4 ng/ml, estadiamento clínico: cT3 em 86,7%, N1 em 46,7%. A via de acesso utilizada foi robótica em 46,7%, estadiamento cirúrgico ypT0 46,7%, N0 em 86,7%. Retoscopia realizada entre 8 a 13 dias e o fechamento de 7 a 14 dias. As complicações do fechamento ocorreram em 26,7% dos pacientes e o intervalo entre a cirurgia e início da quimioterapia variou de 35 a 100 dias nesse grupo. CONCLUSÃO: O fechamento precoce das ileostomias em pacientes submetidos a ressecção anterior do reto com ETM é factível e tem mostrado ser seguro. O início da quimioterapia adjuvante foi mais precoce nos pacientes que realizaram o fechamento precoce versus acima de 30 dias. A presença de fístulas subclínicas pela retoscopia foi de 8,69% (AU)

INTRODUCTION: The creation of an anastomosis runs the risk of anastomotic leaks, leading to surgical reoperation, morbidity, long hospitalization and mortality in some cases. Performing a protective stoma reduces the consequences of a fistula. METHODS: It is a prospective cohort-type clinical observational study, whose main objective is to evaluate the rates of early closure complications (within 10-14 days) and, secondarily, the impact of the early closure of the stoma protection on the time of onset adjuvant chemotherapy and to assess the rate of subclinical fistula identified in early retoscopy. The inclusion criteria used were: patients with adenocarcinomas of the rectum submitted to radio / chemotherapy, who underwent radical surgery of ETM with preservation of the sphincter, low colorectal anastomoses by double stapling, presenting in the maximum complications grades I and II postoperatively of the radical surgery of ETM with sphincter preservation (according to Clavien Dindo Classification), in good clinical conditions, defined as a Karnofski performance scale greater than 80% and ASA II classification. The exclusion criteria were patients using corticosteroids, submitted sphincter preservation through interphincteric dissection and manual coloanal anastomosis, and those who presented signs of fistula by retoscopy or any other clinical or radiological sign of fistula. The patients who were able to perform at the ileostomy closure within a period of up to 14 days were referred to as group 1, in the period from 15 to 30 days - group 2 and from 31 to 90 days - group 3. RESULTS: In the period of September 2015 to February 2018, 136 surgeries of anterior rectal resection with ETM and sphincter preservation were performed in patients with medium and inferior rectal adenocarcinomas, clinical stages cT2, T3-T4 / N +, who underwent neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy. Out of 136 patients, 61 considered eligible, only 15 achieved early closure. These 15 were characterized by a mean age of 54.5 years, 66.7% of males, 73.3% with tumors located between 5 and 8 cm BA, mean level of cea of 13.4 ng / ml, staging clinical: cT3 in 86.7%, N1 in 46.7%, access route used was robotic in 46.7%, surgical staging and pT0 46.7%, N0 in 86.7%. Retroscopy performed between 8 to 13 days and closure of 8 to 14 days. The closure complications occurred in 26.7% of the patients and the interval between surgery and onset of chemotherapy ranged from 35 to 100 days in this group. CONCLUSION: Early closure of ileostomies in patients submitted to anterior resection of the rectum with ETM is feasible, and has shown to be safe. The onset of adjuvant chemotherapy was earlier in patients who completed early closure versus over 30 days. The presence of subcylical fistulas by retoscopy was 8.69% (AU)

Uma nova plataforma terapêutica para o câncer de mama: a evoluçãodo tratamento sistêmico neoadjuvante / A new therapeutic platform for treating breast cancer: the evolution of systemic neoadjuvant treatment

O tratamento neoadjuvante do câncer de mama consiste no uso de diferentes modalidades terapêuticas prévias à remoção cirúrgica da doença. Tem sido aceito como uma opção para pacientes com doença não metastática, porque pode converter tumores inoperáveis em operáveis e aumentar os índices de cirurgias conservadoras, com os mesmos resultados oncológicos em longo prazo do tratamento adjuvante. A estratégia neoadjuvante está sendo cada vez mais aceita como uma plataforma de pesquisa, em que os efeitos biológicos dos agentes antitumorais podem ser avaliados, os biomarcadores preditivos e os prognósticos podem ser identificados e o desenvolvimento de terapias-alvo pode ser acelerado. Desfechos alternativos que podem predizer resultado clínico em longo prazo e estão disponíveis precocemente, como a resposta patológica completa, oferecem oportunidades únicas para a imediata avaliação dos agentes antitumorais. Além disso, esforços para determinar o perfil molecular da doença residual pós-tratamento neoadjuvante podem levar a uma terapia personalizada do câncer de mama em pacientes com doença de alto risco em estágio inicial.

Neoadjuvant therapy of breast cancer is related to the use of different treatment modalities prior to surgical removal of the disease. It has been accepted as an option for patients with nonmetastatic disease, because it renders inoperable tumors operable and increases the rates of breast-conserving surgery, while achieving the same long-term clinical outcomes as the adjuvant setting. The neoadjuvant strategy is being increasingly accepted as a research platform, where the biologic effects of anticancer agents can be evaluated, prognostic and predictive biomarkers can be identified, and the development of targeted agents can be accelerated. Surrogate endpoints that can predict long-term clinical outcome and are evaluable early on, such as the pathologic complete response, offer unique opportunities for prompt assessment of anticancer agents. Moreover, efforts for molecular profiling of the post-neoadjuvant residual disease may lead to a personalized therapy for breast cancer patients with early-stage high-risk disease.

O valor da marcação tumoral prévia à quimioterapia neoadjuvante e sua relação com a resposta patológica e o tratamento cirúrgico do carcinoma mamário localmente avançado / The role of tumor marking prior to neoadjuvant chemotherapy and its relationship with pathologic response and surgicaltreatment of locally advanced breast cancer

As pacientes com carcinoma de mama localmente avançado da mama são candidatas à quimioterapianeoadjuvante. A grande maioria delas apresenta resposta parcial ao tratamento, isto é, redução dadimensão do tumor. Entretanto, a taxa de resposta patológica completa é de apenas 24%, mesmo nosesquemas mais efetivos, como na associação de antraciclina com taxano. Um dos benefícios da quimioterapianeoadjuvante é a possibilidade da cirurgia conservadora da mama, e um dos desafios é avaliarcom exatidão o grau de resposta tumoral ao tratamento. A resposta clínica é determinada por meiode exames físicos e de imagem, os quais não são suficientes para predizer com acurácia o tamanho dotumor ou a resposta patológica completa em relação ao exame padrão-ouro, que é o histopatológico dapeça cirúrgica. Além disso, é necessário considerar que após a quimioterapia neoadjuvante pode ocorrerfragmentação do tumor, originando-se lesões residuais multifocais, de difícil detecção aos métodosde imagem. Em estudos sobre a quimioterapia neoadjuvante, observou-se que não há uniformidadeno tipo de exame utilizado para a avaliação clinicopatológica da resposta tumoral; não há descriçãoexata sobre a metodologia utilizada na marcação pré-operatória do tumor, e nem sempre toda a áreatumoral pré-quimioterapia neoadjuvante é ressecada, fato que dificulta a avaliação exata da resposta aeste tipo de quimioterapia. Portanto, resta a dúvida: em quais circunstâncias a cirurgia conservadorada mama após a quimioterapia neoadjuvante está bem indicada? Neste artigo, discute-se as diferentesformas de marcação do tumor, a avaliação da resposta patológica e sua importância, principalmentequando se pretende realizar a cirurgia conservadora no carcinoma de mama localmente avançado.

Patients with locally advanced breast carcinoma are candidates for the neoadjuvant chemotherapy.The majority of them have partial response to treatment, i.e., reduction in tumor size; however, therate of pathological complete response is of only 24%, even with the association of anthracycline and taxane. One benefit of the neoadjuvant chemotherapy is the possibility of breast-conserving surgery, and the challenge is the accurate assessment of the tumor response degree to treatment. Clinical response is determined by physical exam and imaging studies, which are not sufficient to predict accurately the tumor size or the pathological complete response in relation to the golden-standard test, which is the surgical histopathology. Moreover, it is necessary to consider that after the neoadjuvant chemotherapy there may be tumor fragmentation, originating multifocal lesions, which are difficult to be detected by imaging methods. In studies regarding neoadjuvant chemotherapy, there is no uniformity in the type of test used for clinical and pathological assessments of tumor response, and there is no exact description of the methodology used in the preoperative markup of the tumor bed, which is not always resected after the neoadjuvant chemotherapy. This is a fact that hinders the accurate assessment of response to the neoadjuvant chemotherapy. Therefore, the question is: under which circumstances a breast-conserving surgery after neoadjuvant chemotherapy is well indicated? This article has discussed the different ways of tumor marking, the evaluation of pathological response and its importance, especially considering breast-conserving treatment of locally advanced breast carcinoma.

Estudo do biomarcador p16 no carcinoma de mama de mulheres submetidas à endocrinoterapia primária de curta duração com tamoxifeno e anastrol / Study of p16 biomarker after short-period primary endocrinotherapy with tamoxifen and anastrozole in postmenopausal women with breast carcinoma

Frequentes deleções e mutações têm sido descritas no gene p16 em diversos tipos de tumores, mas pouco se sabe sobre o valor preditivo do p16 na hormonioresistência ao tratamento do câncer de mama. Objetivos: Estudar a expressão do p16 e dos receptores de estrogênio e progesterona (RE e RP) em pacientes com carcinoma de mama RE e/ ou RP (+) após curto período (26 dias) de tratamento com tamoxifeno, anastrozol e placebo. Métodos: Estudo prospectivo randomizado duplo-cego realizado com 58 pacientes na pós-menopausa diagnosticadas com carcinoma ductal invasivo de mama nos estádios II e III, que no período pré-operatório foram subdivididas em três grupos: P (placebo, n = 25), T (tamoxifeno 20 mg/dia, n = 15) e A (anastrozol 1 mg/dia, n = 18). A biópsia foi realizada no momento do diagnóstico e após a cirurgia definitiva (26° dia). Realizou-se o estudo semiquantitativo utilizando-se os critérios de Allred. Resultados: A positividade do p16 variou de 22 para 17%, respectivamente no pré e no pós-tratamento com anastrozol; variou de 8 para 4% no grupo placebo e não houve variação, com 7% de positividade no grupo que recebeu tamoxifeno. A comparação entre grupos e tempos não apresentou relação significativa para o p16 (p = 0,17). Não foi encontrada correlação entre a positividade do p16 e o status hormonal (RE e RP). Conclusão: Não houve diferença estatística significativa entre os três grupos estudados. Outros biomarcadores deverão ser pesquisados para se identificar precocemente a hormônio-resistência e a especificidade terapêutica.

Common deletions and mutations have been described in the p16 gene in various tumor types, but little is known about the predictive value of p16 in hormonioresistência the treatment of breast cancer. Objectives: To study the expression of p16 and estrogen receptor and progesterone (ER and PR) in patients with breast carcinoma ER and / or PR (+) after a short period (26 days) of treatment with tamoxifen, anastrozole and placebo. Methods: A prospective randomized double-blind study conducted with 58 postmenopausal patients diagnosed with invasive ductal breast carcinoma in stages II and III than in preoperative period were divided into three groups: P (placebo, n = 25) T (tamoxifen 20 mg / day, n = 15) and A (anastrozole 1 mg / day, n = 18). A biopsy was performed at diagnosis and after definitive surgery (26 days). We carried out the study using semiquantitative criteria Allred. Results: The positivity of p16 ranged from 22 to 17%, respectively, before and after treatment with anastrozole; ranged from 8 to 4% in the placebo group and no variation, with 7% positivity in the group receiving tamoxifen. The comparison between groups and time showed no significant relationship to the p16 (p = 0.17). No correlation was found between the positivity of p16 and hormonal status (ER and PR). Conclusion: There was no statistically significant difference among the three groups. Other biomarkers should be investigated for the early identification of resistance to hormone therapy and specificity.