Percepção Inadequada do Risco Cardiovascular e Baixo Conhecimento sobre Hipercolesterolemia Familiar em Indivíduos com Hipercolesterolemia Grave / Cardiovascular Risk Misperception and Low Awareness of Familial Hypercholesterolemia in Individuals with Severe Hypercholesterolemia

Resumo Fundamento Indivíduos com hipercolesterolemia grave apresentam alto risco de desenvolver doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). Muitos deles apresentam hipercolesterolemia familiar (HF). Objetivos Avaliar, a partir da perspectiva dos pacientes, o nível de conhecimento sobre a hipercolesterolemia grave, especialmente em relação a HF, DCVA, percepção de risco, desempenho do rastreamento em cascata e tratamento de indivíduos participantes de um programa de avaliação periódica de saúde. Métodos De um banco de dados de 70.000 brasileiros avaliados entre 2006 e 2016, 1.987 (2,8%) atenderam aos critérios de inclusão (idade ≥ 18 anos e LDL-C ≥ 190 mg/dL ou ≥ 160 mg/dL se sem uso de estatinas ou em terapia com estatinas, respectivamente). Desses, 200 foram aleatoriamente convidados a preencher um questionário extenso. A HF foi diagnosticada em caso de suspeita pelo médico responsável. Resultados Embora 97% da amostra (48±9 anos; 16% do sexo feminino; 95% com ensino superior; 88% em prevenção primária; LDL-C 209±47 mg/dL) tenha apresentado hipercolesterolemia grave, apenas 18% e 29,5% se consideravam de alto risco para desenvolver DCVA e relataram saber sua meta recomendada de LDL-C, respectivamente. Em relação à possibilidade de o colesterol alto ser uma doença hereditária, 58% relataram conhecimento sobre o fato; 24,5% (n = 49) já tinham ouvido falar em HF; e apenas 14% (n = 20) foram previamente identificados com suspeita de HF (idade ao diagnóstico de HF: 35±12 anos; 79% e 31% foram diagnosticados com > 30 e > 40 anos, respectivamente). Apenas 2,5% foram submetidos a testes genéticos; 17%, à rastreamento em cascata; e 17% não faziam uso de tratamento farmacológico. Conclusões Identificou-se uma importante lacuna na percepção de risco, no controle do colesterol e em aspectos relacionados à HF em indivíduos com hipercolesterolemia grave. (Arq Bras Cardiol. 2021; [online].ahead print, PP.0-0)

Abstract Background Individuals with severe hypercholesterolemia are at a high risk of developing atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Many of them have familial hypercholesterolemia (FH). Objectives To assess from a patient perspective the degree of awareness about severe hypercholesterolemia, especially FH, ASCVD risk perception, cascade screening performance, and treatment of individuals participating in a routine health evaluation program. Methods From a database of 70,000 Brazilian individuals evaluated between 2006 and 2016, 1,987 (2.8%) met the inclusion criteria (age ≥ 18 years and LDL-C ≥ 190 mg/dL or ≥ 160 mg/dL, respectively, if not in use of statins or on statin therapy). Two-hundred individuals were randomly invited to complete an extensive questionnaire. FH was diagnosed if suspected by the attending physician. Results Although 97% of the sample (age 48±9 years; 16% women; 95% college/university education; 88% primary prevention; LDL-C 209±47 mg/dL) had severe hypercholesterolemia, only 18% and 29.5% believed to be at high ASCVD risk and reported knowledge of their recommended LDL-C goal, respectively. Fifty-eight percent reported being informed that high cholesterol could be a family disease, 24.5% (n = 49) had ever heard about FH, and merely 14% (n = 29) had been previously identified as suspected of having FH (age at FH diagnosis 35±12 years; 79% and 31% diagnosed, respectively, > 30 and > 40 years old). Only 2.5% underwent genetic tests, 17% underwent cascade screening, and 17% were not in use of pharmacological treatment. Conclusions An important gap in risk perception, cholesterol management, and aspects related to FH was encountered in individuals with severe hypercholesterolemia. (Arq Bras Cardiol. 2021; [online].ahead print, PP.0-0)

Statin Treatments And Dosages In Children With Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analysis / Tratamentos e Dosagens de Estatinas em Crianças com Hipercolesterolemia Familiar: Uma Meta-Análise

Abstract Background: Children with familial hypercholesterolemia may develop early endothelial damage leading to a high risk for the development of cardiovascular disease (CVD). Statins have been shown to be effective in lowering LDL cholesterol levels and cardiovascular events in adults. The effect of statin treatment in the pediatric population is not clearly demonstrated. Objective: To systematically review the literature to evaluate the effects of different statins and dosages in total cholesterol levels in children and adolescents with familial hypercholesterolemia. We also aimed to evaluate statin safety in this group. Methods: PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO and LILACS databases, were searched for articles published from inception until February 2016. Two independent reviewers performed the quality assessment of the included studies. We performed a meta-analysis with random effects and inverse variance, and subgroup analyses were performed. Results: Ten trials involving a total of 1543 patients met the inclusion criteria. Our study showed reductions in cholesterol levels according to the intensity of statin doses (high, intermediate and low): (-104.61 mg/dl, -67.60 mg/dl, -56.96 mg/dl) and in the low-density lipoprotein cholesterol level: [-105.03 mg/dl (95% CI -115.76, -94.30), I2 19.2%], [-67.85 mg/dl (95% CI -83.36, -52.35), I2 99.8%], [-58.97 mg/dl (95% CI -67.83, -50.11), I2 93.8%. The duration of statin therapy in the studies ranged from 8 to 104 weeks, precluding conclusions about long-term effects. Conclusion: Statin treatment is efficient in lowering lipids in children with FH. There is need of large, long-term and randomized controlled trials to establish the long-term safety of statins.

Resumo Fundamentos: Crianças com hipercolesterolemia familiar podem desenvolver dano endotelial precoce, aumentando o risco de desenvolver doenças cardiovasculares. As estatinas tiveram sua eficácia em diminuir níveis de colesterol LDL e eventos cardiovasculares em adultos comprovada. O efeito das estatinas na população pediátrica não está claramente demonstrado. Objetivo: Revisar sistematicamente a literatura para avaliar os efeitos e a segurança de diferentes estatinas e suas dosagens nos níveis de colesterol total em crianças e adolescentes com hipercolesterolêmica familiar. Métodos: Artigos publicados desde o início até fevereiro de 2016 foram pesquisados nas bases PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO e LILACS. Dois revisores independentes avaliaram a qualidade dos estudos incluídos. Realizamos meta-análise com efeitos aleatórios e variância inversa. Análises de subgrupos foram realizadas. Resultados: Dez ensaios envolvendo 1.543 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Em nosso estudo, as análises demostraram reduções nos níveis de colesterol, de acordo com a intensidade das doses de estatina (alta, intermediária e baixa): (-104,61 mg/dl, -67,60 mg/dl, -56,96 mg/dl) e no nível de lipoproteínas de baixa densidade: [-105,03 mg/dl (IC95% -115.76, -94.30), I2 19.2%], [-67.85 mg/dl (IC95% -83.36, -52.35), I2 99.8%], [-58.97 mg/dl (IC95% -67.83, -50.11), I2 93,8%. A duração da terapia com estatina variou de 8 a 104 semanas, impedindo conclusões sobre os efeitos a longo prazo. Conclusão: O tratamento com estatinas é eficiente na redução de lipídios em crianças com hipercolesterolemia familiar. É necessário realizar ensaios controlados randomizados de longo prazo para estabelecer a segurança do uso de estatinas a longo prazo.

Anticorpos monoclonais anti PCSK9 / Anti-PCSK9 monoclonal antibodies

Inibição da PCSK9 constitui um dos mais promissores avanços para o tratamento da hipercolesterolemia nos últimos anos. Esta pró-proteína convertase ao interagir com a LDL e seu receptor hepático determina a degradação do receptor. Por meio de anticorpos monoclonais, esta ação é inibida na corrente circulatória e, desta forma, o receptor após captar a LDL pode ser reciclado muitas vezes, permitindo eficiente redução do LDL-colesterol. Estes fármacos se mostraram surpreendentemente bem tolerados, com perfil de segurança similar ao placebo e produziram reduções no LDL-C ao redorde 60%, independentemente de terapia prévia com outros hipolipemiantes como estatinas ou ezetimiba. Além disso,reduzem também a lipoproteína Lp (a), uma ação que não se observa com as estatinas. Estudos prospectivos destinado sao exame do impacto em desfechos cardiovasculares estão atualmente em curso e poderão ampliar as indicações hoje previstas, como seu uso para hipercolesterolemias primárias graves ou intolerância a estatinas.

Inhibition of PCSK9 constitutes one of the most promising advances for the treatment of hypercholesterolemia in thelast years. This proprotein convertase interacts with LDLand its receptor determining degradation of the receptor.Through the use of monoclonal antibodies, this effectis inhibited in the bloodstream, and thus, after the LDL capture, the receptor can be recycled many times, promotingan effective LDL-C decrease. Surprisingly, these drugsshowed safety profile similar to placebo and were very well tolerated, achieving LDL-C lowering around 60%, beyond previous therapies with statins or ezetimibe. In addition, these drugs also decrease lipoprotein Lp (a), an effect not observed with statins. Prospective studies aimedto evaluate the impact of treatment on cardiovascular eventsare currently ongoing and they may increase the possible indications recognized today, such as severe primary hypercholesterolemias or statin intolerance.

Oligonucleotídeos antisense para hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia / Antisense oligonucleotide for hypercholesterolemia and hypertrigliceridemi

A hipercolesterolemia representa um dos principais fatores de risco para doença cardiovascular. Atualmente, as estatinas constituem a principal terapia farmacológica para seu tratamento. Contudo, existe um nicho de pacientes quemotivaram a busca por novas terapias hipolipemiantes: os intolerantes a estatinas e os pacientes com dislipidemias genéticas graves, sendo esse último grupo representado principalmente pela hipercolesterolemia familiar. Os oligonucleotídeos antisense são pequenas sequências de ácido nucleico de fita única que se ligam via hibridização de Watson-Crick no seu RNA complementar, levando à inibição da síntese da proteína que seria codificada por essa região do RNA. Atualmente, essa tecnologia está sendo utilizada para tratamento de diferentes doenças, inclusive das dislipidemias. A inibição da síntese da apolipoproteínaB com uso de oligonucleotídeo antisense (mipomersen) é uma realidade hoje em dia. Seu efeito se traduz na redução significativa do LDL-colesterol. O mipomersen faz parte do arsenal terapêutico aprovado pelo FDA para tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica. Outras regiões proteicas das lipoproteínas, como apolipoproteína CIII e apolipoproteína(a), também são alvos de oligonucleotídeos antisense e podem representar novas medicações no combate a doença cardiovascular.

Hypercholesterolemia is a major risk factor for cardiovascular disease. Currently statins are the main pharmacological therapy for its treatment. However, there is a subgroup of patients who motivated the search for new lipid-lowering therapies: intolerant to statins and patients with severe genetic dyslipidemias, this last group represented primarily by familial hypercholesterolemia. Antisense oligonucleotides are short sequences of single-stranded nucleic acids which bind via Watson-Crick hybridization to its complementary RNA, leading to protein synthesis inhibition that would be encoded by this region of RNA.Currently this technology is used to treat various diseases including dyslipidemias. The inhibition of synthesis of apolipoprotein B with use of antisense oligonucleotide (mipomersen) is a reality today. Its effect is reflected insignificant reduction of LDL-cholesterol. The mipomersenis a medication approved by FDA for treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Other protein regions of lipoproteins such as apolipoprotein CIII and apolipoprotein(a) are also targets of antisense oligonucleotides and may represent new medications to reduce cardiovascular disease.

Inibidor da MTP na hipercolesterolemia familiar homozigótica / Inhibitor of MTP in homozygous familial hypercholesterolemia

A MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein - Proteína Microsomal de Transferência de Triglicérides) é uma proteína chave envolvida na formação e secreção das lipoproteínas que contêm apo B no fígado e intestino. Mutações no gene que codifica a MTP são a base molecular da a betalipoproteinemiae da hipobetalipoproteinemia, doenças caracterizadas,respectivamente, pela ausência total ou parcial de lipoproteínas que contêm apo B de origem intestinal e hepática. Após a descoberta da causa molecular da a betalipoproteinemia no início dos anos 90, a MTP tornou-se potencial alvo terapêutico tanto para a hipercolesterolemia como para a quilomicronemia. Entre os vários fármacos desenvolvidos com esse propósito,apenas a lomitapida chegou ao mercado, tendo sido aprovada,até o momento, para uso exclusivo na hipercolesterol emiafamiliar homozigótica. A restrição de seu uso a esse grupo de pacientes se deve aos efeitos colaterais que dela decorrem: esteatose hepática, diarreia, elevações das transaminases.Estudos de fase 2 e 3 mostraram sua capacidade de reduzir o LDL-colesterol em uso isolado ou em associação com outras terapias hipolipemiantes. Espera-se que sua utilização emportadores de hipercolesterolemia familiar homozigótica possa produzir, paralelamente à melhora do perfil lipídico, os eventos cardiovasculares graves e precoces a que esta população de pacientes está sujeita. São necessários mais estudos para que eventualmente o emprego da lomitapida possa ser estendido para outros grupos, como os intolerantes às estatinas ou os que não atingem as metas terapêuticas apesar de doses máximas dos medicamentos ora disponíveis.

The microsomal triglyceride transfer protein (MTP) is a keyprotein in the assembly and secretion of apolipoprotein (apo)B-containing lipoproteins in the liver and intestine. Mutationsin the gene encoding for MTP are the molecular basis ofabetalipoproteinemia and hipobetalipoproteinemia, diseasescharacterized, respectively, by the complete and partial absenceof apo B containing lipoproteins from hepatic or intestinalorigin. Following the discovery of the molecular cause ofabetalipoproteinemia in the early 1990s, MTP became a potentialtherapeutic target for the treatment of both hypercholesterolemia aswell as chylomicronemia. Among the various products developedfor this purpose, only lomitapide reached the market, having beenapproved, till the present moment for exclusive use in homozygousfamilial hypercholesterolemic patients. The restriction of its usefor this group of patients is due to the side effects caused by it:hepatic steatosis, diarrhea, transaminasis elevations. Phase 2 and3 studies showed its capability of reducing LDL-cholesterol levelsin isolated use or in combination with other therapies commonlyused to reduce cholesterol levels. It is awaited that its use inhomozygous familial hypercholesterolemic patients can produce,in parallel to the improved lipid profile, reduction of the severe andprecocious cardiovascular events that this population is exposed.More studies are needed to eventually extend the lomitapide usefor other groups of patients, as the statins intolerants or those whodo not reach therapeutic targets despite maximal doses of today’savailable medications.

Homozygous familial hypercholesterolemia with generalized arterial disease

This report describes the clinical features and management of an 11-year-old boy with end-stage homozygous familial hypercholesterolemia [hoFH] and generalized arterial disease. The patient presented with recurrent anginal episodes. On examination, he was found to have multiple planar and tendinous xanthomas, an [LDL] cholesterol level of 24.6 mmol/l and family history of hypercholesterolemia. Resting electrocardiogram showed ST depression in the anterior and inferior leads. Coronary angiogram outlined 70% stenosis of the left main coronary, ostial stenosis of the right coronary artery and extensive atherosclerotic disease of the aorta and all its major branches. The lipid profile was grossly abnormal, but the other biochemical and hematological parameters were normal. The patient was managed with metoprolol 12.5 mg twice daily, nitroglycerin infusion, antithrombotics [aspirin 75 mg once daily and heparin infusion 150 units per hour], cholesterol-lowering drugs [simvastatin 10 mg once a day, cholestyramine 4 g twice a day] and analgesics. This case report emphasizes the need to diagnose early familial hypercholesterolemia in families with heart disease and the need to test the partners of affected persons so that the risk of conceiving children with hoFH can be counseled

Xantoma y ateroma, hipercolesterolemia familiar homo y heterocigota: riesgo de infarto precoz / Xanthoma and atheroma, homo and heterozygous familiar hypercholesterolemia: risk of early myocardiac infarct

Se presentan dos pacientes con hipercolesterolemia familiar y xantomas en cada una de sus variantes genéticas: homocigota y heterocigota. Se hace revisión y actualización de ambos cuadros: clínica, dermatológica, histopatológica, de laboratorio, por ultrasonografía, genética y terapéutica, destacando la importancia del dignóstico precoz a través de xantoma; para la prevención y el tratamiento oportuno de enfermedades cardiovasculares graves

A controlled trial of pravastatin vs probucol in the treatment of primary hypercholesterolemia

Es un estudio comparativo de la seguridad, tolerabilidad y eficacia del inhibidor de HMGCoA reductasa, pravastatin, y probucol en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia primaria, utilizando un diseño doble ciego, controlado con medicamento activo, con distribución aleatoria de los tratamientos, utilizando placebos de ambas drogas. Se incluyeron pacientes con LDL-C > de 150 mg/dL y triglicéridos < 350 mg/dL después de un mínimo de seis semanas recibiendo placebo y una dieta fase I de la American Heart Association. Los pacientes relacionados fueron asignados aleatoriamente para recibir pravastatin 40 mg diarios por la noche o probucol 500 mg cada 12 horas y también recibieron los placebos idénticos de las drogas en estudio. El periodo de tratamiento con medicación activa duró 16 semanas: durante este periodo, los pacientes fueron vistos a las 4, 8, 12 y 16 semanas. No se demostraron diferencias significativas entre los valores basales de ambos grupos. Los valores de colesterol total y LDL-C fueron significativamente menores con pravastatin que con probucol. Se observó un aumento promedio de HDL-C con pravastatin y probucol, fueron bien tolerados: sólo se observaron cambios clínicos y de laboratorio mínimos, ninguno de los cuales fue considerado relacionado con las drogas estudiadas. No se observaron cambios significativos en el cristalino. El estudio muestra una superioridad clara del pravastatin sobre el probucol basada en un cambio más favorable en el perfil de lípidos

Estudio de la eficacia y seguridad de un tratamiento a largo plazo con acipimox en hiperlipogroteinemia / Efficacy and security of a long-term treatment with acipimox in hyperlipoproteinemia

Diseño experimental: Abierto, no controlado. Número de pacientes: 117 pacientes externos (64 varones, 53 mujeres) con hiperlipoproteinemia tipo 2a, (35), 2b (38) y 4 (44). Horario de tratamiento: Los pacientes fueron instruidos para que tomaran una cápsula de 250 mg. o 400 mg. t. i. d. por un período de 6 - 24 meses. Evaluación: Mensualmente los primeros dos meses y de allí en adelante bi-mensualmente: peso corporal, ritmo cardíaco, presión sanguínea sistólica y diastólica, lípidos plasmáticos, (colesterol) total y triglicéridos). Con el mismo horario mencionado para el primer año y luego por lo menos una vez cada seis meses hemograma y bioquímica sanguínea (glicemia, uricemia, BUN, creatinina, proteínas totales, bilirrubina total, SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina, RBC, hemoglobina, hematocrito, WBC total y diferencial, trombocitos, tiempo de protrombina), urianálisis. La electroforesis lipoproteína se hizo sólo en el momento de admisión y en algunos controles durante el estudio. Resultados: 15 pacientes interrumpieron el tratamiento: 10 debido a motivos adversos, 1 debido a enfermedad intercurrente, 1 por mejoramiento definitivo, 1 debido a empeoramiento de enfermedad concomitante y 2 se perdieron en el seguimiento. De los pacientes restantes 45, 18 y 39 completaron 6, 12 y 24 meses de tratamiento, respectivamente. Durante la prueba el peso corporal de los pacientes no cambió significativamente. a) Eficacia. Los niveles medios de triglicéridos bajaron alrededor de 57% en pacientes hiperlipoproteinémicos del tipo 4 y casi 39% en pacientes del tipo 2b con diferencias muy significativas en comparación con los valores básicos. En los pacientes del tipo 2a. la trigliceridemia bajó alrededor de 13%. Los niveles medios de colesterol total bajaron 17% en pacientes de tipo 2a y 2b y 16% en pacientes de tipo 4 con diferencias muy significativas en comparación con los valores básicos...

Two Cases of Hyperlipoproteinemia / 대한피부과학회지

We report two cases of hyperlipoproteinernia(HLP) with various cutaneous xanthomas. Case 1 was a 12-year-old girl, who had tuberous, tendinous, and plane cutaneous xanthomas and corneal arcus of the left eye. Case 2 was a 40-year-old man, who had tuberous, eruptive, and plane cutaneous xanthomas. Serum lipid and lipoprotein analysis reveoled patterns of Type IIa HLP in case 1 and, of Type IIb HLP, in case 2. They have been treated with diet control and hypolipidemic drugs and are under our continuing medical supervision.