Asesoramiento genético en enfermedades con herencia mendeliana / Genetic counseling in mendelian inherited diseases

El asesoramiento genético es el proceso de comunicación por el que un profesional con preparación adecuada (genetista) informa al paciente (familia) sobre un diagnóstico genético y sus repercusiones físicas y psíquicas en el individuo y sus familiares, incluyendo el riesgo de recurrencia, opciones reproductivas, posibilidades de tratamiento y/o prevención y apoyo en la toma de decisiones. El cálculo del riesgo reproductivo se basa principalmente en el tipo de herencia de la enfermedad y en el caso de las enfermedades mendelianas suele ser de gran fiabilidad si el estudio genético ha confirmado el diagnóstico de sospecha (AU)

Genetic counselling is a communication process in which a profesional with the required competences (geneticist) explains the genetic condition to the patient, its physical and physiological consequences, the recurrence risk, the reproductive options and the therapeutic and preventive possibilities available, helping the consultant thorough the decision-taking-process. Recurrence risk calculation depends mainly on the mode of inheritance of the disease and, in the case of mendelian conditions is highly reliable if the diagnosis has been confirmed by the genetic test (AU)

Mutaciones de Splicing / Splicing Mutations

El splicing o maduración del pre-mRNA es un mecanismo que está adquiriendo gran relevancia no sólo por las posibilidades que ofrece de expansión del proteoma, sino también por su implicación en la patofisiología de las enfermedades humanas. Las mutaciones de splicing alteran el procesamiento del mRNA al afectar a las secuencias del pre-mRNA (mutaciones en cis) o a las proteínas que intervienen en el splicing (mutaciones en trans). Las secuencias que pueden verse alteradas son: las limitantes de exones e intrones, la zona de ramificación, la zona rica en pirimidinas y también otros elementos reguladores que incrementan o suprimen la selección de un exón. La comprensión en profundidad del efecto de las mutaciones sobre el splicing puede abrir la puerta a su tratamiento mediante terapia moléculas (AU)

Splicing or maturation of pre-mRNA is a mechanism that is becoming more relevant not only for its potential expansion of the proteome, but also for its involvement in the physiopathology of human diseases. Splicing mutations after the processing of mRNA by affecting pre-mRNA sequences (mutations in cis) or proteins involved in splicing (mutations in trans). The sequences that can be altered are: the limiting areas between exons and interns, the branch site, the polypirimidine tract and, finally, other regulatory elements that enhance or suppress the selection of an exon. The whole understanding of the effect of mutations on the splicing processes will help to design molecular therapy targets to correct these defects (AU)

Complejo Sandifer en un paciente con Síndrome Cornelia de Lange y mutación en el gen SMC1A / Sandifer Complex in a patient with Cornelia de Lange Syndrome and mutation in the gene SMC1A

El síndrome Cornelia de Lange es un trastorno del desarrollo hereditario de transmisión dominante que se caracteriza por un fenotipo facial distintivo, anomalías en las extremidades superiores y retraso de crecimiento y psicomotor. Clínicamente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado y leve. En la actualidad se conocen tres genes causales del síndrome: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican proteínas relacionadas con el complejo de cohesinas. Las manifestaciones clínicas más graves suele asociarse a mutaciones en el gen NIPBL, mientras que las mutaciones en los genes SMC1A y SMC3 cursan con cuadros leves y predominio de retraso mental. En este trabajo se describe un paciente con SCdL y mutación en el gen SMC1A que cursa con un fenotipo grave en el que destaca la presencia de un complejo Sandifer y la ausencia de habla (AU)

Cornelia de Lange Syndrome is a dominant inherited developmental disorder characterized by distinctive dysmorphic craniofacial features, limb malformations and growth and cognitive impairment. Clinically, three phenotypes can be distinguished: severe, moderate, and mild. To date, three genes are associated to the disease: NIPBL, SMC1A and SMC3, which encode proteins related with the cohesion complex. The more severe clinical manifestations are seen in patients with mutations in the gene NIPBL, whereas mutations in the genes SMC1A or SMC3 cause mild phenotypes although with cognitive impairment. In this work we reported a patient with mild physical phenotype of CdLS who carries a mutation in SMC1A and has severe clinical manifestations including the Sandifer complex and absence of speech (AU)

Una mutación en el gen SOS1 causa un Fenotipo clásico en el Síndrome de Noonan / A mutation in gene SOS1 causes a classic Phenotype in Noonan Syndrome

El Síndrome de Noonan (SN) (OMIM 16395950) es un trastorno genético autosómico dominante caracterizado por un fenotipo dismórfico (similar al síndrome de Turner), talla baja y cardiopatía congénita. La incidencia del SN se estima entre 1/1000 y 1/2500 de recién nacidos vivos. El fenotipo se caracteriza por unos rasgos faciales peculiares que incluyen ptosis palpebral, hipertelorismo ocular, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, y orejas de implantación baja. Otros hallazgos frecuentes son talla baja, pectus excavatum retraso mental de grado variable, defectos cardíacos y criptorquidia en varones. En la actualidad existen 4 genes relacionados con el SN, PTPN11, KRAS, SOS1, y RAF1, Y todos ellos codifican proteínas que participan en la vía de señalización Ras/MAPK (AU)

Noon syndrome (NS) (OMIM 16350) is an autosomal dominant genetic syndrome echaracterized by a dysmorphic phenotype (with similarities to Turner syndrome), short stature and congenital heart disease. Its prevalence is estimated in 1/1000 y 1/2500 live newborns. Common physical findings include a distinctive facial appearance with ptosis, ocular hypertelorism, downslanting palpebral fissures and low set ears. Other frequent manifestations include short stature pectus excavatum, psychomotor/mental delay, congenital heart disease and cryptorchidism in males. Currently, four genes are associated to NS: PTPN11, KRAS, SOS1 y RAF1, and all of them codify proteins involved in the Ras/MAPK signaling pathway (AU)

Síndrome X Frágil / Fragile X Syndrome

El Síndrome X Frágil (SXF) es la principal causa de retraso mental hereditario, con una incidencia aproximada de ¼.000 varones y 1/8.000 mujeres en la población general. Se hereda de forma dominante ligada al sexo. Clínicamente se caracteriza por retrasomental, fenotipo peculiar con cara alargada y pabellones auriculares grandes y despegados, hiperlaxitud articular y macroorquidismo tras la pubertad. En las mujeres afectadas las manifestaciones clínicas suelen ser menos evidentes. El mecanismo etiológico es una expansión excesiva (>200) del trinucleótido CGG en el extremo 5´ del gen FMR1, que además está metilado, dando lugar a la ausencia de la proteína FMRP (AU)

Fragile X syndrome (FXS) is considered the most common known cause of inherited mental retardation, with a frequency of approximately 1:4.000 males and 1:8.000 females in the general population. It is an X-linked dominant disorder. Characteristic clinical features included mental retardation, distinctive phenotype with long face and large prominent ears, joint laxity and macroorchidism after puberty. Affected females usually show a less severe phenotype. In the vast majority of the cases, FXS is caused by an abnormal expansion (>200) of a CGG trinucleotide repeat in the 5´- untranslated region of the FMR1 gene, which is methylated, leading to the absence of the FMRP protein (AU)

Bases Moleculares del syndrome Cornelia de Lange / Molecular Basis of Cornelia de Lange Syndrome

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario caracterizado por un fenotipo facial distintivo, malformaciones en extremidades superiores y retrasado de crecimiento y psicomotor. La prevalencia oscila entre 1:45.000 y 1:62.000 nacimientos. Hasta la fecha, se han encontrado mutaciones en tres genes que codifican subunidades reguladoras o estructurales del Complejo de Cohesinas: NIPBL (5p13), SMC1A (Xp11) y SMC3 (10q25), y que afectan alrededor de un 55% de los pacientes. Clínicamente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado y leve. El fenotipo grave sólo ha sido descrito en pacientes con mutaciones del gen NIPBL. Las bases patogénicas del síndrome no están aún aclaradas, pero parecen relacionarse con problemas de regulación de la expresión génico y/o de la cohesión cromosómica (AU)

Cornelia de Lange Syndorme (CDLS) is a congenital hereditary developmental disorder characterized by a distinctive craniofacial phenotype, upper limb malformations, and growth and developmental delay. The estimated prevalence range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Up to date, there genes that encode structural or regulator subunits of Cohesin Complex: NIPBL (5p13), SMC1A (Xp11), and SMC3 (10q25), have been found to bear mutations in approximately 55% of affected patients. Three phenotypes can be distinguished clinically: severe, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations in the NIPBL gene. Although the pathogenic bases of the syndrome remain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expression regulations and /or chromosome cohesion (AU)