Trasplante de médula ósea haploidéntico en un paciente pediátrico con síndrome de Wiskott-Aldrich. A propósito de un caso / Haploidentical bone marrow transplantation in a pediatric patient with Wiskott-Aldrich syndrome. A case report

El síndrome de Wiskott-Aldrich es un error innato de la inmunidad de herencia ligada al cromosoma X, producido por variantes en el gen que codifica la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASp). Reportamos el caso clínico de un paciente de 18 meses con diagnóstico de Wiskott-Aldrich que no presentaba donante antígeno leucocitario humano (HLA) idéntico y recibió un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) con donante familiar haploidéntico. La profilaxis para enfermedad de injerto contra huésped incluyó ciclofosfamida (PT-Cy). El quimerismo del día +30 fue 100 % del donante y la evaluación postrasplante de la expresión de la proteína WAS fue normal. Actualmente, a 32 meses del trasplante, presenta reconstitución hematológica e inmunológica y quimerismo completo sin evidencia de enfermedad injerto contra huésped. El TCPH haploidéntico con PT-Cy se mostró factible y seguro en este caso de síndrome de WiskottAldrich en el que no se disponía de un donante HLA idéntico.

Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is an X-linked genetic disorder caused by mutations in the gene that encodes the Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASp). Here, we report the clinical case of an 18-month-old boy diagnosed with Wiskott-Aldrich syndrome, who did not have an HLA-matched related or unrelated donor and was treated successfully with a hematopoietic stem cell transplant (HSCT) from a haploidentical family donor. Graft-versus-host disease (GvHD) prophylaxis included post-transplant cyclophosphamide (PT-Cy). At day +30, the peripheral blood-nucleated cell chimerism was 100% and the WAS protein had a normal expression. Currently, at month 32 post-transplant, the patient has hematological and immune reconstitution and complete donor chimerism without evidence of GvHD. HSCT with PT-Cy was a feasible and safe option for this patient with WAS, in which an HLA matched donor was not available.

Linfoma de Hodgkin: neuronopatía sensitiva y autonómica como manifestación paraneoplásica / Hodgkin's lymphoma: sensitive and autonomic neuropa thy as a paraneoplastic manifestation

Resumen El linfoma de Hodgkin (LH) comprende un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides cuyo origen radica en linfocitos B. Las manifestaciones neurológicas de dicha enfermedad son infrecuentes, pudiendo tener su origen por invasión directa de las células neoplásicas en el sistema nervioso, o indirectamente, a través de síndromes paraneoplásicos o como complicación del tratamiento. Dentro de los síndromes neurológicos paraneoplásicos que afectan a pacientes con LH, la degeneración cerebelosa paraneoplásica es la más frecuente. Otros reportados con menor frecuencia en series de casos o casos aislados incluyen encefalitis límbica, neuronopatía sensitiva, motora y autonómica. Estos pueden ser la manifestación inicial de la enfer medad neoplásica, y la falta de conocimiento de dicha asociación puede retrasar el diagnóstico, con inicio tardío del tratamiento y peor pronóstico. Reportamos el caso de una mujer con LH que presentó al inicio de su enfermedad neuronopatía sensitiva y autonómica como manifestaciones neurológicas paraneoplásicas. Una vez iniciado el tratamiento específico para su lin foma, la neuronopatía autonómica tuvo resolución casi completa a diferencia de la neuronopatía sensitiva, la cual demostró escasa recuperación.

Abstract Hodgkin lymphoma (HL) comprises a heterogeneous group of lymphoid neoplasms whose origin lies in B lym phocytes. The neurological manifestations of this pathol ogy are infrequent, and may arise from direct invasion of neoplastic cells to the nervous system, or indirectly, through paraneoplastic syndromes or as a complication of treatment. Among the neurological paraneoplastic syndromes that affect patients with HL, paraneoplastic cerebellar degeneration is the most common. Other few cases include limbic encephalitis, sensory, motor, and autonomic neuronopathy. These syndromes can be the initial manifestation of neoplastic disease, and the lack of information regarding this association can lead to a delay in diagnosis and consequently in the initiation of therapy worsening the prognosis. We report the case of a woman with HL who presented sensory and autonomic neuronopathy at the onset of her disease as paraneo plastic neurological manifestations. After the initiation of the specific treatment for the lymphoma, the autonomic neuronopathy had almost complete resolution, unlike the sensory neuronopathy, which showed limited recovery.

Temporal trends in hematopoietic stem cell transplantation in Argentina between 2009 and 2018: A collaborative study by GATMO-TC and INCUCAI

Special Article Introduction Hematopoietic stem cell transplantation is the only curative treatment for many disorders and international data shows a growing trend. Method We aimed to evaluate the temporal trends in HSCT transplant rates in Argentina. A time-series analysis was performed for the period 2009 to 2018 using the national database from the National Central Coordinating Institute for Ablations and Implants. Crude and standardized transplant rates were calculated. A permutation joinpoint regression model analysis was used to identify significant changes over time. Results Altogether, 8,474 transplants were reported to INCUCAI by 28 centers (autologous 67.5%); the main indication was multiple myeloma (30%). The WHO age-sex standardized HSCT rates for the entire country were 153.3 HSCT/10 million inhabitants (95% CI 141.7-165.8) in 2009 and 260.1 HSCT/10 million inhabitants (95% CI 245.5-275.5) in 2018. There was a large gap in HSCT rates among the states and regions. The transplant rate was higher for autologous transplants throughout the years. Within the allogeneic group, the related donor transplant rate was higher than the unrelated donor transplant rate. The joinpoint regression analysis of HSCT rates for the whole country over time showed an observed annual percentage change of 6.3% (95% CI 5.4-7.3; p< 0.01). No changes were observed for unrelated donors during the study period. Conclusions Age-sex standardized HSCT rates in Argentina are increasing, mainly due to autologous and family donor allogeneic transplants. A wide variation across the country was found, demonstrating differences in the access to transplantation among Argentine regions.

Clinical characteristics and evolution of hematological patients and COVID-19 in Argentina: a report from the Argentine Society of Hematology / Características clínicas y evolución de pacientes hematológicos y COVID-19 en Argentina: datos de la Sociedad Argentina de Hematología

Abstract Individuals with malignancies and COVID-19 have a lower survival compared with the general population. However, the information about the impact of COVID-19 on the whole hematological population is scarce. We aimed to describe the 30th day overall survival (OS) after COVID-19 infection in pa tients with a hematological disease in Argentina. A completely anonymous survey from the Argentine Society of Hematology was delivered to all the hematologists in Argentina; it started in April 2020. A cut-off to analyze the data was performed in December 2020 and, finally, 419 patients were reported and suitable for the analysis (average age: 58 years, 90% with malignant diseases). After the COVID-19 diagnosis, the 30-day OS for the whole population was 80.2%. From the entire group (419), 101 (24.1%) individuals required intensive care unit admission, where the 30-day OS was 46.6%. Among allogeneic stem cell transplant recipients, the 30-day OS was 70.3%. Factors associated with a low OS were two or more comorbidities, an active hematological disease and history of chemotherapy. In individuals with the three factors, the 30-day OS was 49.6% while the 30-day OS in those without those factors was 100%. Patients with hematological diseases have a higher mortality than the general population. This group represents a challenge and requires careful decision-making of the treatment in order not to compromise the chances of cure.

Resumen El presente estudio tuvo por objetivo primario conocer la mortalidad de pacientes con enfermedad hematológica que presentaron infección por COVID-19 en Argentina. Para ello se difundió una encuesta desde la Sociedad Argentina de Hematología (SAH) entre los hematológos para informar sobre los pacientes con enfermedades hematológicas y diagnóstico de infección por SARS- CoV-2, entre el 19/4/2020, y el 7/12/2020. Se incluyeron individuos de todas las edades con diagnóstico de enfermedad hematológica benigna o maligna e infección por SARS-CoV-2 confirmada por técnica de RT-PCR. Se analizaron 419 pacientes (mediana 58 años; 90% enfermedades malignas). La supervivencia al día 30 fue de 80.2%. La supervivencia fue menor en aquellos que requirieron internación (74.2%), cuidados intensivos (46.6%) y asistencia respiratoria mecánica (36.8%). Entre los trasplantados alogénicos la supervivencia fue 70.3%. Los factores vinculados a la supervivencia global fueron las comorbilidades, el estado de la enfermedad al momento de la infección y el antecedente de quimioterapia. Se pudo establecer un score en el que aquellos que tuvieron un puntaje de 4 alcanzaron una supervivencia del 49.6% al día 30, mientras que la de los pacientes con score 0 fue del 100% a 30 días. En comparación con la población general, los pacientes con enfermedades hematológicas presentan una mayor mortalidad vinculada al COVID-19, motivo por el cual es primordial definir pautas destinadas a disminuir la exposición de los mismos sin comprometer las posibilidades de beneficiarse del tratamiento de la enfermedad de base.

Comparison of matched sibling, unrelated and haploidentical donors in hematopoietic stem cell transplantation. A real world experience from the Argentine Group For Bone Marrow Transplantation And Cell Therapy (GATMO-TC) / Comparación de donantes relacionados, no relacionados y haploidénticos en trasplante de progenitores hematopoyéticos. Experiencia del Grupo Argentino de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular (GATMO-TC)

Abstract We retrospectively analyzed 570 adult patients who received allogeneic stem cell transplantation for malignant diseases. The outcomes were compared according to donor type. Most of the patients (60%) were transplanted for acute leukemia. Median follow-up was 1.6 years. Haploidentical allogeneic stem cell transplantation was more frequently performed for acute myeloid leukemia and in late stages than any other donor type. Non-relapse mortality at 100 days and one year for unrelated and haploidentical donors were similar, 19%-29% vs. 17%-28%, respectively. A significant better non-relapse mortality was observed for matched sibling donors (7%-15%; p < 0.001). Relapse rate was higher in haploidentical donors compared to matched sibling and unrelated donors (three year relapse rate 46%, 39%, 28%; respectively p < 0.001). Haploidentical donors resulted in lower three year progression-free survival and worse 3 year overall survival (32%; p < 0.001 and 42%; p < 0.001) compared with other donors (44% and 55% MSD, 40% and 42% UD, respectively). The incidence of grade II-IV acute graft-versus-host disease was higher in unrelated donors (51% unrelated, 35% haploidentical, 36% matched sibling; respectively; p = 0.001), with no difference in grades III-IV (p = 0.73) or in chronic graft-versus-host disease (p = 0.2) between groups. After multivariate analysis, haploidentical and unrelated donors remained negatively associated with non-relapse mortality (HR 1.95; 95% CI 1.10-3.20 and HR 2.70; 95% CI 1.63-4.46, respectively). Haploidentical donors were associated with a higher risk of relapse and worse overall survival. This analysis shows that haploidentical donors were associated with similar non-relpase mortality and higher relapse rates than unrelated donors. Better results in non-relapse mortality were observed for matched sibling donors.

Resumen Se efectuó un análisis retrospectivo de 570 pacientes adultos que recibieron un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, comparando los resultados según el tipo de donante. La mediana de seguimiento fue de 1.6 años. El 60% de la población se trasplantó por leucemias agudas. Los trasplantes haploidénticos se hicieron en su mayoría en leucemia mieloide aguda y en estadios tardíos en comparación a otros donantes. La mortalidad libre de enfermedad al día +100 y a 1 año fue similar para los donantes no emparentados y haploidénticos (19% y 29% vs. 17% y 28%, respectivamente). Se obtuvieron mejores resultados con donantes relacionados idénticos (7% y 15%; p < 0.001). La recaída fue mayor en los donantes haploidénticos (tres años 46% haploidénticos, 39% relacionados idénticos, 28% no emparentados; p < 0.003). El trasplante con donante haploidéntico presentó una menor supervivencia libre de progresión y menor supervivencia global a tres años (32%; p < 0.001 y 42%; p < 0.001). La incidencia de enfermedad injerto contra huésped aguda fue mayor en no emparentados (51%, 35% haploidénticos, 36% relacionados idénticos; p = 0.001), sin diferencias en grados III-IV (p = 0.73) o en EICH crónica (p = 0.2). Los trasplantes con donante haploidéntico y no emparentado mantuvieron su asociación negativa con mortalidad libre de enfermedad (HR 1.95; 95%IC 1.10-3.20 y HR 2.70; 95%IC 1.63-4.46), en análisis multivariado. El trasplante haploidéntico se asoció a mayor recaída y a menor supervivencia global. Esta experiencia mostró similar mortalidad libre de enfermedad entre trasplantes con donantes haploidénticos y no emparentados. Los trasplantes relacionados idénticos mostraron menores tasas de mortalidad libre de enfermedad.

Investigación traslacional en microbioma (InTraMic): un área de interés común y creciente en el IMTIB, Hospital Italiano e Instituto Universitario / Translational research in microbiome (InTraMic): an area of common and growing interest at IMTIB, Hospital Italiano and Instituto Universitario

Se estima que aproximadamente 100 trillones de microorganismos (incluidos bacterias, virus y hongos) residen en el intestino humano adulto y que el total del material genético del microbioma es 100 veces superior al del genoma humano. Esta comunidad, conocida como microbioma se adquiere al momento del nacimiento a través de la flora comensal de la piel, vagina y heces de la madre y se mantiene relativamente estable a partir de los dos años desempeñando un papel crítico tanto en el estado de salud como en la enfermedad. El desarrollo de nuevas tecnologías, como los secuenciadores de próxima generación (NGS), permiten actualmente realizar un estudio mucho más preciso de ella que en décadas pasadas cuando se limitaba a su cultivo. Si bien esto ha llevado a un crecimiento exponencial en las publicaciones, los datos sobre las poblaciones Latinoamérica son casi inexistentes. La investigación traslacional en microbioma (InTraMic) es una de las líneas que se desarrollan en el Instituto de Medicina Traslacional e Ingeniería Biomédica (IMTIB). Esta se inició en 2018 con la línea de cáncer colorrectal (CCR) en una colaboración con el Colorectal Cancer Research Group del Leeds Institute of Medical Research en el proyecto Large bowel microbiome disease network: Creation of a proof of principle exemplar in colorectal cancer across three continents. A fines de 2019 se cumplió el objetivo de comprobar la factibilidad de la recolección, envío y análisis de muestras de MBF en 5 continentes, incluyendo muestras provenientes de la Argentina, Chile, India y Vietnam. Luego de haber participado de capacitaciones en Inglaterra, se ha cumplido con el objetivo de la etapa piloto, logrando efectivizar la recolección, envío y análisis metagenómico a partir de la secuenciación de la región V4 del ARNr 16S. En 2019, la línea de enfermedad de hígado graso no alcohólico se sumó a la InTraMic iniciando una caracterización piloto en el marco de una colaboración con el laboratorio Novartis. Los resultados de ese estudio, así como el de cáncer colorrectal, están siendo enviados a publicación. En 2020, con la incorporación de la línea de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, fue presentado un proyecto para un subsidio del CONICET que ha superado la primera etapa de evaluación. En el presente artículo se brinda una actualización sobre la caracterización taxonómica de microbioma y se describen las líneas de investigación en curso. (AU)

It is estimated that approximately 100 trillion microorganisms (including bacteria, viruses, and fungi) reside in the adult human intestine, and that the total genetic material of the microbiome is 100 times greater than that of the human genome. This community, known as the microbiome, is acquired at birth through the commensal flora of the mother's skin, vagina, and feces and remains relatively stable after two years, playing a critical role in both the state of health and in disease. The development of new technologies, such as next-generation sequencers (NGS), currently allow for a much more precise study of it than in past decades when it was limited to cultivation. Although this has led to exponential growth in publications, data on Latin American populations is almost non-existent. Translational research in microbiome (InTraMic) is one of the lines developed at the Instituto de Medicina Traslacional e Ingeniería Biomédica (IMTIB). This started in 2018 with the Colorectal Cancer Line (CRC) in a collaboration with the Colorectal Cancer Research Group of the Leeds Institute of Medical Research in the project "Large bowel microbiome disease network: Creation of a proof of principle exemplar in colorectal cancer across three continents". At the end of 2019, the objective of verifying the feasibility of collecting, sending and analyzing MBF samples on 5 continents, including samples from Argentina, Chile, India and Vietnam, was met. After having participated in training in England, the objective of the pilot stage has been met, achieving the collection, delivery and metagenomic analysis from the sequencing of the V4 region of the 16S rRNA. In 2019, the non-alcoholic fatty liver disease line joined InTraMic, initiating a pilot characterization in the framework of a collaboration with the Novartis laboratory. The results of that study, as well as that of colorectal cancer, are being published. In 2020, with the incorporation of the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation line, a project was presented for a grant from the CONICET that has passed the first stage of evaluation. This article provides an update on the taxonomic characterization of the microbiome and describes the lines of ongoing research. (AU)

Ileítis como presentación de linfoma en síndrome de Wiskott-Aldrich / Ileitis as presentation of lymphoma in Wiskott-Aldrich syndrome

El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es un raro síndrome de inmunodeficiencia primaria ligado al cromosoma X que se asocia con aumento de incidencia de infecciones, trastornos autoinmunes y neoplasias. Se presenta el caso de un varón de 41 años con diagnóstico de síndrome de Wiskott-Aldrich y cuadro de ileítis como forma de presentación de un síndrome linfoproliferativo. La ileítis, en el contexto del paciente, representa un problema clínico dado el gran número de diagnósticos diferenciales (enfermedad inflamatoria intestinal, infecciones, neoplasias y enfermedades linfoproliferativas) por lo que suele requerir diagnóstico anatomopatológico y consideraciones particulares respecto al posterior tratamiento específico.

Wiskott-Aldrich syndrome is a rare X chromosome-linked primary immunodeficiency syndrome associated with an increased incidence of infections, autoimmune disorders and neoplasms. We present the case of a 41-year-old man with a diagnosis of Wiskott-Aldrich syndrome with ileitis as a form of presentation of a lymphoproliferative syndrome. The ileitis, in the context of the patient, represents a clinical challenge given the large number of differential diagnoses (inflammatory bowel disease, infections, neoplasms and lymphoproliferative diseases), so it usually requires anatomopathological diagnosis and particular considerations regarding the subsequent specific treatment.

Infección del torrente sanguíneo en pacientes receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos. Siete años de experiencia con adultos y niños / Bloodstream infection in patients receiving hematopoietic stem cell transplant. Seven years of experience with adults and children

Resumen Introducción: La infección del torrente sanguíneo es una complicación usual, que puede comprometer la vida de los pacientes que recibieron trasplante de precursores hematopoyéticos. Objetivo: Analizar las características de las infecciones del torrente sanguíneo en receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos. Materiales y Métodos: Estudio observacional, retrospectivo. Se revisaron los registros de 451 pacientes (trasplantes autólogos y alogénicos), desde enero de 2009 a octubre de 2015. Resultados: Hubo 99 hemocultivos positivos en 73 pacientes con infección del torrente sanguíneo (16%). Mortalidad atribuible a causas infecciosas: 17%. De las 99 infecciones sanguíneas, 63% fueron provocados por bacilos gramnegativos (Escherichia coli 45%, Klebsiella spp 23%, Pseudomonas spp 11%, Acinetobacter spp 6% y otros bacilos gramnegativos 15%), 33% por cocáceas grampositivas, 3% por hongos y 1% por bacilos grampositivos. Se observó resistencia a ciprofloxacina (81%), piperacilina/tazobactam (48%), Enterobacteriaceae productoras de β-lactamasa de espectro extendido (BLEE) (40%), cefepime (39%) y ausencia de resistencia a amikacina. Discusión: Existe mayor frecuencia de infección por bacilos gramnegativos, con un importante porcentaje de aislados multi-resistentes, y consecuente, alta resistencia al tratamiento antimicrobiano empírico.

Background: Bloodstream infection is a common complication, which can be life-threatening for hematopoietic stem cells transplant recipients. Objective: To analyze the characteristics of bloodstream infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Materials and Methods: Observational, retrospective study. We reviewed the records of 451 patients (autologous and allogeneic transplants) from January 2009 to October 2015. Results: 99 positive blood cultures in 73 patients with bloodstream infection (16%) were found. Mortality attributable to infectious causes was 17%. From the 99 bloodstream infection, 63% were caused by gram-negative bacilli (Escherichia coli 45%, Klebsiella spp 23%, Pseudomonas spp 11% Acinetobacter spp % and other bacilli 15%), 33% by gram-positive cocci, 3% by fungi and 1% by gram-positive bacilli. The gram-negative bacilli were ciprofloxacin resistant (81%), piperacillin/tazobactam resistant (48%), extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Enterobacteriaceae (40%), cefepime resistant (39%) and there was no resistance noted to amikacin. Discussion: There is a higher frequency of gram-negative bacilli infection, with a high percentage of multiresistant microorganisms and high resistance to empirical antibiotic treatment.

Un caso de amiloidosis AL / A case report of AL amyloidosis

Antecedentes: la amiloidosis es una enfermedad sistémica que resulta del depósito de proteínas mal plegadas; en la amiloidosis de cadena ligera de la inmunoglobulina (AL), las fibrillas están compuestas de fragmentos de cadenas ligeras monoclonales. En la Argentina, la densidad de incidencia de amiloidosis AL es 4,54 cada millón de personas/año. Caso: paciente femenina de 71 años que consulta por dolor neural localizado en miembro superior izquierdo, asociado a edemas en ambos miembros inferiores y disnea de esfuerzo, pérdida de peso, constipación y macroglosia. Al examen físico presenta tensión arterial de 100/60 mm Hg; está afebril, saturando 98% de aire ambiente; peso de 46 kg y un índice de masa corporal de 18,9. Se constatan cadenas livianas libres Kappa: 5,8 mg/L, Lambda: 430 mg/L y con relación K/L: 0,13 mg/L y un ProBNP de 1686 pg/mL. La biopsia de grasa abdominal informó depósitos de amiloide, tinción de rojo Congo positivo. Resonancia magnética (RM) de corazón con contraste (gadolinio), compatible con amiloidosis cardíaca. La tomografía computarizada (TC) de tórax demostró un área de consolidación en lóbulo superior del pulmón derecho, rojo Congo positivo focal. Ante el diagnóstico de amiloidosis AL se realiza tratamiento con CYBORD. Se consolidó el tratamiento con un trasplante autólogo de médula ósea. Discusión: la afectación cardíaca es la principal causa de morbilidad y mortalidad dentro de la amiloidosis. (AU)

Background: amyloidosis is a systemic disease resulting from the deposition of misfolding proteins, in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL) fibrils are composed of fragments of monoclonal light chains. In Argentina the incidence density of AL amyloidosis is 4.54 per million people year. Case: a 71-year-old female patient who consults for neural pain located in the left upper limb, associated with edemas in both lower limbs and exertional dyspnea, weight loss, constipation and macroglossia. On physical examination she had blood pressure of 100/60 mmHg, afebrile, saturating 98% of ambient air, weight of 46 kg and body mass index of 18.9. The peripheral blood laboratory has Kappa free light chains: 5.8 mg/L, Lambda: 430 mg/L with K L ratio: 0.13 mg/L and a ProBNP of 1686 pg/mL. Abdominal fat biopsy reports positive Congo red staining. Cardiac magnetic resonance with contrast (gadolinium) has been performed and result compatible with cardiac amyloidosis. Chest CT showed an area of consolidation in the upper lobe of the right lung; positive congo red. With the diagnosis of AL amyloidosis she was treated with CYBORD. Autologous stem cell transplantation was performed. Discussion: cardiac involvement is the main cause of morbidity and mortality by amyloidosis. (AU)

Supervivencia a largo plazo de pacientes con síndromes mieloproliferativos crónicos filadelfia negativos y su relación con variables clínico-patológicas

RESUMEN: Los sindromes mieloproliferativos crónicos (SMP) Filadelfia negativosclásicos incluyen tres neoplasias hematológicas caracterizadas por exceso deproliferación de progenitores del linaje mieloide: policitemia vera (PV),trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP).En el presente estudio multicéntrico y prospectivo se incluyeron 102pacientes con diagnóstico de SMP con el objetivo de estudiar variables clínicas ypatológicas asociadas con supervivencia a largo plazo. Al momento de la inclusiónse estudió la presencia de la mutación V617F del gen JAK2 y otras mutaciones delgen JAK2. En una mediana de seguimiento de 11,5 años, se registraron eventostrombóticos, hemorrágicos, progresión hematológica y otros tumores primarios.Los resultados obtenidos demostraron que los pacientes positivos para lamutación JAK2V617F tuvieron mayor edad, mayor prevalencia de hipertensiónarterial, mayor valor de glóbulos blancos y fosfatasa alcalina leucocitaria. Lamutación se asoció a mayor riesgo de trombosis y ello se trasladó a unasupervivencia libre de eventos trombóticos inferior para los pacientes JAK2V617Fpositivos. La incidencia de transformación fibrótica a 10 años para los pacientes conPV y TE fue de 5,9%. La incidencia de progresión a mielodisplasia y leucemia agudapara todos los pacientes fue de 2,5% a 10 años. Para todos los pacientes la edadmayor o igual a 60 años se asoció a inferior supervivencia global y en pacientes conPV también la trombosis arterial. Se demostró que las causas de muerte de estospacientes no sólo estuvieron relacionadas a la progresión de la malignidad primariasino también a causas no malignas (eventos cardiovasculares) o malignidadessecundarias no hematológicas.En conclusión, los SMP Filadelfia negativos son patologías complejas deevolución variable. Los datos obtenidos en este trabajo y las asociacionesencontradas permitirán mejorar las estrategias de seguimiento y tratamiento deestos pacientes.

SUMMARY: Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms(MPN) are hematological malignancies characterized by excessive proliferation ofmyeloid progenitor cells. The three classical entities are: polycythemia vera (PV),essential thrombocythemia (ET) and primary mielofibrosis (PMF).In this multicenter and prospective study 102 patients with diagnosis ofclassical MPN were included. The purpose of this study was to analyze the impact ofclinical and pathological variable on long-term survival. At inclusion, JAK2V617F andothers JAK2 mutations were studied in all patients. In a median of follow-up of 11.5years, vascular events, hematological progression and others primary tumors wereregistered.The results showed that JAK2V617F mutation positive patients were olderand had a higher rate of arterial hypertension, white cell counts, and alkalinephosphatase score. JAK2V61F was associated with a higher risk of thrombosis and alower thrombotic event free survival. The 10-year cumulative incidence of fibrotictransformation for patients with PV and ET was 5.9% and the 10-year cumulativeincidence of myelodysplasia and leukemia transformation was 2.5%. For all patients,age equal or more than 60 years old was associated with inferior overall survival; inpatients with PV also the arterial thrombosis affected the overall survival. Causes ofdeath of this cohort were related not only to the progression of hematologicalmalignancy but also to vascular events and others primary tumors.In conclusion MPN are complex diseases with variable clinical outcome. Thepresent study offers important insights about the natural history of this group ofmalignancies and provides information for developing treatment and follow-upstrategies.

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the elderly: Predicting the risk for non relapse mortality

We have retrospectively reviewed 137 medical records of patients older than 50 years receiving an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) between January 1997 and July 2013. Median follow up was 1.3 years. Sex, age, diagnosis, disease stage, comorbidities (according to HCT-CI score), type of donor, histocompatibility, conditioning regimen and graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis were evaluated. The incidence and severity of acute and chronic GVHD, overall survival (OS), disease free survival (DFS), non-relapse mortality (NRM) and relapse were investigated according those variables. Acute GVHD incidence was 41% (7.3% GIII-IV). Patients with acute myeloid leukemia had lesser aGVH GII-IV (14% vs. 35%, p < 0.01) comparing to the entire population. Extensive cGVHD incidence was 9.4%. Global OS 1-3 years was 44-20%, DFS 33-20%, relapse 35-41% and NRM 36-43% respectively. The presence of comorbidities showed a significant increase in NRM (CT-CI 0 vs. 1 vs ≥ 2: 1-3 years 17-24% vs. 40-46% vs. 45-67%, p = 0.001, MA HR 2.03, CI 95% 1.02-5.29), as well as cyclosporine vs. tacrolimus (1-3 years 47-53% vs. 25-36%, p = 0.01). Tacrolimus patients had higher 1-3 years OS (49-25% vs. 31-13%, p = 0.01) and DFS (41-26% vs. 20-11%, p < 0.01). Age, type of donor and myeloablative conditioning showed no significant differences in any outcome. Allogeneic HSCT is a valid therapeutic option for older patients in Argentina. The main risk factor for a significantly increased NRM and a trend to inferior OS was the number of comorbidities. Age was not a factor for a worse result. The other factor having a significant effect in better outcome was tacrolimus administration.

Se efectuó un análisis retrospectivo de 137 historias clínicas de pacientes mayores de 50 años que recibieron un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (TAPH). Se evaluaron las siguientes características: sexo, edad, enfermedad, estadio, comorbilidades (según el HCT-CI), donante, acondicionamiento e inmunosupresión. Se analizó la incidencia de enfermedad injerto vs. huésped aguda (aEICH) y crónica (cEICH), supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE), recaída y mortalidad libre de enfermedad (MLE). Los trasplantes fueron realizados entre 1997-2013, mediana de seguimiento 1.3 años. La incidencia de aEICH fue de 41% (7.3% GIII-IV). Los pacientes con leucemia mieloide aguda presentaron menor incidencia de EICHa GII-IV (14% vs. 34%, p < 0.01). La incidencia de EICHc extenso fue de 9.4%. La SG a 1-3 años fue 44-20%, SLE 33-20%, recaída 35-41% y la MLE 36-43%. Los pacientes con comorbilidades tuvieron un aumento significativo de la MLE (HCT-CI 0 vs. 1 vs. ≥2: 1-3 años 17-24% vs. 40-46% vs. 45-67%, p = 0.001, AMV HR 2.03, IC 95% 1.02-5.29), al igual que el uso de ciclosporina vs. tacrolimus (1-3 años 47-53% vs. 25-36%, p = 0.01). Los pacientes que recibieron tacrolimus tuvieron una mayor SG (1-3 años 49-25% vs. 31-13%, p = 0.01) y SLE (1-3 años 41-26% vs. 20-11%, p < 0.01). La edad, tipo de donante y acondicionamiento no resultaron significativos para ningún evento. El TAPH es una herramienta terapéutica válida en pacientes mayores. Los factores pronósticos que inciden mayormente en el trasplante son las comorbilidades y no la edad. El otro factor que demostró un efecto significativo fue el uso de tacrolimus.

Morfología dual de células de mieloma: inusual presentación de un caso / Unusual presentation of plasma cell myeloma

Una mujer de 41 años consultó por dolor facial. En una resonancia magnética nuclear se observó una masa en el ápex del peñasco derecho. La biopsia mostró una infiltración difusa por células grandes atípicas con morfología plasmablástica, positivas para CD138, BCL6, CD56 y p53, con expresión monoclonal de cadena liviana kappa y factor de proliferación del 80%, planteando el diagnóstico diferencial entre linfoma plasmablástico versus plasmocitoma plasmablástico. Un mapeo óseo evidenció múltiples lesiones osteolíticas en cráneo; el proteinograma reveló hipogamaglobulinemia y la inmunofijación en suero y orina fueron negativas. Se realizó biopsia de médula ósea donde se observó infiltración en un 30% del cilindro óseo por células plasmáticas maduras monoclonales para kappa, con expresión focal de p53 y negativas para CD56. Estos hallazgos confirmaron el diagnóstico de mieloma múltiple. Este caso pone de manifiesto la existencia de un espectro morfológico de las neoplasias de células plasmáticas, mostrando una evolución clonal continua con una plasticidad adquirida para desdiferenciarse, volverse inmaduras e infiltrar tejidos extramedulares, posiblemente debido a acumulación de alteraciones moleculares. Por lo tanto, se evidencia la dificultad del diagnóstico diferencial histopatológico entre linfoma plasmablástico y transformación plasmablástica de mieloma múltiple, debido a sus perfiles inmunohistoquímicos casi idénticos.

A 41 year-old woman consulted because of facial pain. A magnetic resonance imaging showed a mass in the right petrous apex. A biopsy revealed a diffuse proliferation of large atypical cells with plasmablastic appearance, positive for CD138, BCL6, CD56 and p53. The proliferation factor was 80%. Monoclonal kappa light chain expression was observed. Because the unusual clinicopathological features the patient was studied to rule out systemic plasma cell myeloma. Bone scan disclosed multiple cranium osteolytic lesions; proteinogram showed hypogammaglobulinemia and immunofixation in serum and urine were negative. Afterwards, bone marrow biopsy was performed and it presented a 30% infiltration of the bone cylinder by mature plasma cells. These were monoclonal for kappa light chain with focal expression of p53 and without expression of CD56. These findings suggested the diagnosis of multiple myeloma. This case proposes a morphological spectrum of plasma cell neoplasms, showing a continuous clonal evolution of tumor cells, with an acquired plasticity of dedifferentiate, become immature and infiltrate extramedullary tissues, a fact possibly determined by accumulation of multiple genetic alterations. These findings confirm the difficulty of the differential diagnosis from histopathology study between plasmablastic lymphoma and plasmablastic transformation of plasma cell myeloma because of the nearly identical immunohistochemical profiles.

Prevalence of Janus kinase 2 mutations in patients with unusual site venous thrombosis / Prevalencia de las mutaciones del gen quinasa Janus 2 en pacientes con trombosis venosa en sitios poco frecuentes

We aimed to study patients with splanchnic vein thrombosis (SVT) and cerebral vein thrombosis (CVT) searching for JAK2 mutations. We evaluated 14 patients (median age: 41.5 years) with portal vein thrombosis (PVT) = 7; mesenteric vein thrombosis (MVT) = 3; and CVT = 4. JAK2 V617F was assessed by allele specific PCR of peripheral blood DNA. In addition, DNA was sequenced for other JAK2 mutations. Other inherited and acquired thrombophilia risk factors were evaluated. JAK2 V617F was positive in four out of seven patients with PVT and in one CVT patient. These five patients had a diagnosis of myeloproliferative disorder (MPD) at the moment of the occurrence of thrombosis (n = 2) or later (n = 2). Patients with MVT and CVT were negative for JAK2 V617F, except one patient with CVT and a diagnosis of essential thrombocythemia. No other JAK2 mutations were found in this cohort. Besides MPD, other thrombophilia risk factors were identified in five patients. One patient had MPD as well as thrombophilia risk factor. In this group, 4 out of 7 of the patients with PVT carried the JAK2 V617F mutation with or without overt MPD. However, the investigation of other JAK2 mutations may not be necessary in patients with thrombosis at unusual sites.

Nuestro objetivo fue estudiar pacientes con trombosis de las venas esplácnicas (TVE) o trombosis de las venas cerebrales (TVC) en búsqueda de mutaciones del gen quinasa Janus 2 (JAK2). Se estudiaron 14 pacientes (media de edad: 41.5 años) con trombosis de la vena porta (TVP n = 7), trombosis de la vena mesentérica (TVM, n = 3) y TVC (n = 4). La mutación V617F del gen JAK2 fue evaluada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) alelo-específica en muestras de sangre periférica. Además, se realizó secuenciación de ADN en búsqueda de otras mutaciones del gen JAK2 distintas de V617F. También se investigaron factores genéticos y adquiridos para trombofilia. JAK2 V617F fue positiva en 4 de 7 pacientes con TVP y en un paciente con TVC. Estos 5 pacientes con la mutación tuvieron diagnóstico de síndrome mieloproliferativo (SMP) en el momento de la detección de la trombosis (n = 2) o después (n = 3). Un paciente con TVP sufrió el episodio trombótico 18 años después del diagnóstico del SMP y la mutación JAK2 V617F fue negativa. No se encontraron otras mutaciones del gen JAK2 en este grupo d e pacientes. Además del diagnóstico de SMP, se identificaron otros factores de riesgo para trombofilia en 4 pacientes. Un paciente tuvo un factor de riesgo para trombofilia además del diagnóstico de SMP. La mutación JAK2 V617F se presentó en 4/7 de los pacientes con TVP con o sin un diagnóstico obvio de SMP. La investigación de otras mutaciones podría no ser necesaria en pacientes con trombosis en sitios poco frecuentes.

Clinical outcome of patients with relapsed/refractory acute leukemia treated with FLAG-IDA regimen

Background: Patients with Refractory/Relapsed (RIR) acute leukemia (AL) have a poor prognosis. Objective: We aimed to evaluate the chemotherapy regimen fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) in patients with RIR AL. Patients: We studied 33 patients with R/R AL. Distribution of the AL subtype was: myeloblastic n=17 (52%), lymphoblastic n=14 (42%),) and biphenotypic n=2 (6%). Results: Complete remission (CR) was achieved in 15 cases (45.5%) and seven patients dead resulting in a mortality of 21.1%. In patients with hematological recovery the median time to neutrophils recovery (> 0.5 x 10º/1) was 24 days (range 10-38); platelet levels of more than 20 x 1Oº/l and 50 x 10º/1 were reached in a median time of 24 (range 17-44) and 27 days (range 18-51), respectively. After CR, five patients underwent allogeneic transplan- tation and 10 patients received a second course of FLAG – IDA. Ten out of 15 patients who achieved CR with FLAG-IDA relapsed at a median of 7.7 months (95% CI 1.8 to 13.6 months). Overall survival (OS) after FLAG-IDA in the surviving cohort had a median of 4 months. We found a significantly better OS in patients who received allogeneic transplantation post-FLAG-IDA than those who did not (median 11.4 months vs. 2.7 monthsj HR 0.29; 95% CI 0.1 to 0.6; p=0.017). Conclusions: In our series, FLAG-IDA demonstrated to be an effective salvage chemotherapy regimen, however, the benefit in survival of this rescue treatment was restrained to patients who unde.rwent al1ogeneic transplantation

Complicaciones respiratorias en trasplante de médula ósea: nuestra experiencia / Respiratory complications in bone marrow transplantation

Las complicaciones respiratorias (CR) en pacientes con trasplante de médula ósea (TMO) se presentan con una frecuencia del 40-60% y constituyen la principal causa de muerte. Presentamos el análisis retrospectivo de un grupo de 150 pacientes con TMO realizados en el Hospital Privado (Córdoba) entre 1999 y 2004, para determinar incidencia, tipo, presentación y factores de riesgo asociados a CR, frecuencia del diagnóstico etiológico, mortalidad específica e impacto sobre la mortalidad total de los trasplantados. La incidencia de CR en TMO fue del 27% (40/150), siendo más frecuentes las de causa infecciosa (77%-43/56 eventos). La presentación más común fue fiebre, tos, disnea e infiltrados pulmonares alveolo-intersticiales. El TMO de tipo alogénico fue la única variable significativa como factor de riesgo para la aparición de CR. (p = 0,012). Sexo, edad, neutropenia, presentación precoz y espirometría anormal previa al trasplante no mostraron diferencias estadísticamente significativas. El diagnóstico etiológico se confirmó en 47%. La mortalidad del grupo con CR 43% (17/40) superó a la del grupo sin CR 18% (20/110) (p= 0,004). El TMO alogénico (p = 0,017), la neutropenia postrasplante (p = 0,019) y la asistencia respiratoria mecánica invasiva (ARM) (p= 0,030) fueron las variables más significativamente asociadas a mortalidad.

Respiratory complications (RC) in patients wlth bone marrow transplantation (BMT) occur with a frequency from 40 to 60% and constitute the main cause of death. We retrospectively analyzed a group of 150 patients with BMT performed at Hospital Privado (Córdoba - Argentina), between 1999 and 2004, to determine incidence, type, presentation and risk assoclated factors to RC. Etiologic diagnosis, specific mortality and overall mortality were also determined. Incidence of RC was 27% (40/150), being more frequent those from infectious origin (77% ,43/56 events). More common presenting findings were fever, cough, dyspnea and alveolo-interstitial pulmonary infiltrates. Allogenic type BMT was the onlv significant factor associated to development of RC (p = 0,012). Sex, age, early presentation, neutropenia and previous abnormal lung function test before transplant were not significantly associated. Specific etiologic diagnosis of RC was obtained in 47% of cases. Mortality rate of patients with RC 43% (17/40) widely surpassed mortality of uncomplicated patients 18% (20/110) (p=0,030). Allogenic BMT (p=0,017), postranplant neutropenia (p=0,019) and invasive mechanical ventilation (p=0,037) were factors significantly associated to mortality.

Miositis por cuerpos de inclusion: comunicacion de cuatro casos / Inclusion body myositis. Report of 4 cases

Inclusion body myositis (IBM) is a primary inflammatory myopathy characterized by an older age at presentation. We describe four IBM cases fulfilling Mendell's diagnostic criteria. All patients were older than 60 years at diagnosis and the mean length of time from onset to diagnosis was 5.7 years. Two of them complained of leg weakness with unsteady gait and the other two, of upper limb weakness. Three patients had dysphagia, one of them had diaphragmatic paralysis and another had bilateral blepharoptosis. Histological sections of the muscle biopsy showed mononuclear cell invasion of nonnecrotic muscle fibers, rimmed vacuoles, intracellular amyloid deposits and 16-21 nm tubulofilaments by electron microscopy. Mitochondrial anomalies were found in two cases. Only one patient had transient response to steroid therapy. Our serie shows that clinical presentation of inclusion body myositis includes a broader spectrum than the classical description.