Radioterapia en pacientes pediátricos con leucemia linfocítica aguda: experiencia de 9 años

Objetivo: Describir las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes con leucemia linfocítica aguda atendidos en el Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera", que recibieron radioterapia externa, durante el periodo de enero de 2009 a diciembre de 2017. Métodos: Estudio observacional, descriptivo. Se revisaron retrospectivamente los expedientes clínicos de pacientes pediátricos (0-13 años) con leucemia linfocítica aguda, que recibieron radioterapia externa en el periodo mencionado. Se aplicó un análisis estadístico descriptivo de las variables cualitativas y cuantitativas. Resultados: Se analizó un total de 58 pacientes, de estos el 79,3% fueron hombres. La edad promedio fue de 7,3 años. El 84,2% fueron clasificados como L1, 84,2% con inmunofenotipo B común y el 56,9% eran grupo de alto riesgo al diagnóstico. La principal indicación de radioterapia fue recaída (67,7%). Aproximadamente la mitad se irradió a sistema nervioso central y la otra mitad a testículos. Los principales efectos adversos fueron cutáneos. Conclusiones: Los resultados obtenidos fueron comparables con los reportados en la literatura. La radioterapia es importante en el tratamiento de leucemias, especialmente en pacientes de recaída y de alto riesgo.

Aim: To describe the epidemiological and clinical characteristics of patients with acute lymphocytic leukemia, attended at the National Children´s Hospital "Dr. Carlos Sáenz Herrera" that received external radiation therapy between January 2009 and December 2017. Methods: It is an observational, descriptive study. Clinical records of pediatric patients (0-13 years) with acute lymphoblastic leukemia that received external radiotherapy in the study period were retrospectively reviewed. A descriptive statistical analysis of the qualitative and quantitative variables was applied. Results: 58 patients were studied, 79,3% were males. The mean age was 7,3 years. 84,2% were classified as L1, 84,2% had common B immunophenotype and 56,9% were in the high risk group at diagnosis. The main indication for radiotherapy was relapse (67,7%). About half the patients received radiotherapy to central nervous system and the other half to testicles. The main side effects were cutaneous. Conclusions: The results obtained were comparable to those seen in literature. Radiotherapy is important in leukemia treatment, particularly in relapse and high risk patients.

Leucemia linfocítica aguda con infiltración en la piel. Presentación de un caso y revisión de la literatura

RESUMEN La leucemia cutánea es una patología muy poco frecuente y se puede presentar en diferentes tipos de leucemias asociadas o no a síndromes genéticos. Es una forma muy poco común de presentación inicial de malignidad. Por sus lesiones inespecíficas en la piel y la similitud con diversas patologías cutáneas representa un gran desafío diagnóstico para el dermatólogo pediátrico. Se presenta el caso de un niño de 5 años con antecedentes de leucemia linfocítica aguda con lesiones papulosas descamativas de aspecto liquenoide diseminadas en tegumento cutáneo. Se realizó una biopsia bajo la sospecha de infiltración a piel o leucemia cutis. Se discutió el caso para llegar a la confirmación diagnóstica de leucemia cutánea. Se inició el tratamiento en el Servicio de Hematología. Esta enfermedad hematológica se manifiesta ocasionalmente en la piel y cuando lo hace es necesario reconocerla para completar su diagnóstico y tratamiento y salvar la vida del paciente afectado como en este caso. El interés de esta presentación radica en que la aparición de lesiones cutáneas, aunque sean inespecíficas, en un paciente con leucemia, debe alertar al equipo médico tratante para su rápido estudio y así orientar la conducta terapéutica y por su baja incidencia de presentación.

ABSTRACT Cutaneous leukemia is a very rare pathology and can occur in different types of leukemia associated or not with genetic syndromes. It is a very uncommon form of initial presentation of malignancy. Due to its non-specific skin lesions and the similarity with various skin pathologies, it represents a great diagnostic challenge for the pediatric dermatologist. We present the case of a 5-year-old boy with a history of acute lymphocytic leukemia with scaly papular lesions of a lichenoid appearance disseminated in the cutaneous integument. A skin biopsy was performed on suspicion of skin infiltration or leukemia cutis. The case was discussed to reach diagnostic confirmation of cutaneous leukemia. Treatment was started in the Hematology Service. This hematological disease occasionally manifests itself on the skin and when it does, it is necessary to recognize it to complete its diagnosis and treatment and save the life of the affected patient, as in this case. The interest of this presentation lies in the fact that the appearance of skin lesions, even if they are non-specific, in a patient with leukemia, should alert the treating medical team for their rapid study and thus guide therapeutic behavior and due to their low incidence of presentation.

Blinatumomabe em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda B em primeira recidiva de alto risco: um estudo de custo-efetividade / Blinatumomab in high-risk first relapse pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia: a cost-effectiveness analysis

Objetivo: Estimar a custo-efetividade do blinatumomabe como novo padrão no tratamento de consolidação de pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B (LLA-B) em primeira recidiva de alto risco. Métodos: Um modelo de sobrevida particionado com horizonte lifetime e ciclo de quatro semanas foi construído na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). Sobrevida livre de eventos e sobrevida global foram extrapoladas com base no ensaio clínico 20120215, usando funções paramétricas. A taxa de desconto foi de 5%. O impacto de variações em pressupostos foi explorado em análises de cenário. Resultados: O custo lifetime com desconto para o caso base foi de R$ 351.615 para blinatumomabe contra R$ 97.770 para HC3 (grupo controle de quimioterapia-padrão), com ganho de 9,96 e 6,74 anos de vida ajustados para qualidade (QALYs), respectivamente. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 78.873/QALY. Considerando um cenário sem descontos, a RCEI foi de R$ 33.731/QALY ganho. Os outros cenários com maior impacto na RCEI foram a exclusão do desperdício de blinatumomabe (isto é, considerando que a sobra em frasco-ampola de um paciente seria reaproveitada para outro paciente: R$ 35.751) e a alteração do tempo de infusão (troca de bolsa em 48 ou 96 horas em vez de 24 horas: R$ 35.515). A probabilidade de o blinatumomabe ser custo-efetivo foi de 65,7% na análise probabilística, considerando um limiar de R$ 95.501. Conclusões: Blinatumomabe é custo-efetivo para pacientes pediátricos com LLA-B derivada em primeira recidiva de alto risco na perspectiva do SUS.

Objective: To estimate the cost-effectiveness of blinatumomab as the new standard treatment of consolidation in high-risk first relapse pediatric patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Methods: A partitioned survival model with a lifetime horizon and a 4-week cycle was developed from the Brazilian public healthcare payer's perspective (SUS). Event-free survival and overall survival were extrapolated based on data from the 20120215 clinical trial using parametric functions. A 5% discount rate was used, and the impact of variations in model parameters and assumptions were explored in scenario analyses. Results: The discounted base case lifetime cost was R$ 351,615 for blinatumomab vs. R$ 97,770 for standard chemotherapy control group (HC3), with 9.96 QALYs gained with blinatumomab vs. 6.74 QALYs gained with HC3. The incremental costeffectiveness ratio (ICER) was R$ 78,873/QALY. Considering an undiscounted scenario, the ICER was.

Alterações retinianas em pacientes com leucemia linfocítica aguda (lla): discussão de tema a partir de relato de caso / Retinal changes in patients with acute lymphocytic leukemia (all): discussion of topic from a case report

RESUMO A Leucemia Linfocitica Aguda (LLA) é uma doença caracterizada por uma alta taxa de sobrevida, porém o número absoluto de crianças que morrem por ela representa uma grande parcela dos casos de óbitos infantis por câncer. A morbidade decorrente de seu tratamento pode deixar sequelas em pessoas com grande expectativa de vida, tornando-se extremamente necessário o entendimento da patogênese desta doença, possibilitando o desenvolvimento de novos tratamentos e diminuição de sequelas provocadas pela doença. O diagnóstico precoce é importante para se evitar complicações oculares que possam levar a baixa de acuidade visual em longo prazo e para avaliação de recaídas de tratamento sendo determinante no direcionamento de condutas.

ABSTRACT The Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) is a disease characterized by a high survival rate, but the absolute number of children who die from it represents a large proportion of cases of infant deaths from cancer. The morbidity resulting from its treatment can leave sequelae in people with high life expectancy, making it extremely necessary to understand the pathogenesis of this disease, enabling the development of new treatments and reduction of sequelae caused by the disease. This early diagnosis is important to avoid ocular complications that may lead to low long-term visual acuity and to evaluate treatment relapses and determine the conducts.

Pancreatitis aguda como efecto adverso de L-asparginasa en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda / Acute pancreatitis as an adverse side effect of L-asparaginase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia

Resumen La leucemia linfocítica aguda es la enfermedad oncológica con mayor incidencia en la población pediátrica, tanto a nivel mundial como en Costa Rica. Para su tratamiento requiere protocolos de quimioterapia complejos, lo que representa un reto constante para los médicos, ya que deben equilibrar los riesgos y beneficios del manejo. Es necesario tomar en cuenta los factores de riesgo de cada paciente, el grado de severidad de la enfermedad y los potenciales efectos adversos del tratamiento. A continuación, se reporta un caso de pancreatitis aguda edematosa no biliar, secundaria al uso de L-asparginasa, en un paciente con diagnóstico de leucemia linfocítica aguda, atendido en el Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera". El paciente, quien se encontraba cumpliendo el régimen poliquimioterapeútico AHOPCA 2008, presentó clínica sugestiva de pancreatitis aguda en el día 50 de este, por lo que se decidió no colocar la quimioterapia indicada e inmediatamente se trasladó al Servicio de Emergencias. El cuadro clínico estaba asociado a laboratorios y ultrasonido anormales, por lo que fue tratado interdisciplinariamente y su pronóstico fue favorable; actualmente continúa con tratamiendo quimioterapeútico, como fue indicado.

Abstract The acute lymphocytic leukemia is the oncological disease with the highest incidence in the pediatric population both worldwide and in Costa Rica. It requires complex chemotherapy protocols, which confers a constant challenge on physicians to balance the risks and benefits of management. Therefore, it is necessary to take into account the risk factors of each patient, the degree of severity of the disease and the potential adverse effects of the treatment. A case report is presented with an acute non-biliary edematous pancreatitis, secondary to the use of L-asparaginase in a patient diagnosed with acute lymphocytic leukemia, seen at the National Children's Hospital "Dr. Carlos Sáenz Herrera". The patient who was started on the AHOPCA 2008 polychemotherapy regimen presented symptoms suggestive of acute pancreatitis on the day 50 of the same, so it was decided not to apply the indicated chemotherapy and transfer the patient to the Emergency Room. The clinical picture was associated with abnormal laboratories and ultrasound, so it was immediately treated interdisciplinarily, which is why its prognosis was favorable and currently he continues with chemotherapy treatment as indicated.

Aumento renal bilateral como manifestação de leucemia linfocítica aguda / Bilateral renal increase as a manifestation of acute lymphocytic leukemia

As leucemias são o tipo mais frequente de câncer em crianças e adolescentes. A leucemia linfocítica aguda é a forma mais comum de leucemia na infância. A doença surge normalmente entre dois e quatro anos de idade, sendo incomum antes de um ano de vida. As manifestações mais comuns incluem febre, fadiga, letargia, dor óssea e articular. Em 50% dos casos, há hepato e/ou esplenomegalia e linfonodomegalias. Este relato de caso fala sobre uma menina de nove meses que foi levada à emergência do hospital por distensão abdominal, fraqueza em membros inferiores e constipação duas semanas antes. Apresentava massas abdominais endurecidas em flancos, abaulamento em região fronto-temporal direita e linfonodomegalias cervicais. A primeira impressão foi de nefroblastoma bilateral (Tumor de Wilms). A ecografia abdominal e a tTC de abdome mostraram aumento de volume renal bilateral e descartaram nefroblastoma. Em setor de oncologia pediátrica, foi realizada imunofenotipagem compatível com leucemia/linfoma linfoblástico B. No líquor havia 400 células p/uL com 81% de blastos. A avaliação neurológica e a RNM de crânio e neuro-eixo descartaram alteração que justificasse a paresia de membros inferiores. No décimo dia de tratamento, os rins já haviam reduzido até o limite superior da normalidade. O abaulamento da face já havia desaparecido. A paciente apresentou anemia, neutropenia, plaquetopenia e hipoalbuminemia severas. Ao final da indução, apresentou sepse fúngica e bacteriana evoluindo para choque séptico e parada cardiorrespiratória não responsiva às manobras de reanimação. Não foi realizado medulograma no final da indução por piora do quadro clínico e posterior óbito (AU)

Leukemias are the most frequent type of cancer in children and adolescents. Acute lymphocytic leukemia is the most common form of childhood leukemia. The disease usually arises between two and four years of age, being uncommon before one year of life. The most common manifestations include fever, fatigue, lethargy, bone and joint pain. In 50% of cases, there is hepatomegaly and/or splenomegaly and lymph node enlargement. This case report tells of a nine-month old girl who was taken to the hospital emergency room due to abdominal distension, weakness in the lower limbs, and constipation for two weeks. She had abdominal masses that were hardened on the flanks, bulging in the right fronto-temporal region and cervical lymph node enlargements. The first impression was bilateral nephroblastoma (Wilms tumor). Abdominal ultrasound and abdominal CT showed bilateral renal volume increase and ruled out nephroblastoma. In the pediatric oncology sector, immunophenotyping compatible with lymphoblastic leukemia/lymphoma was performed. In the CSF there were 400 cells/L with 81% blasts. Neurological evaluation and MRI of the skull and neuro-axis ruled out alterations justifying lower limb paresis. By the tenth day of treatment, the kidneys had already reduced to the upper limit of normal. The bulging of the face was gone. The patient presented severe anemia, neutropenia, thrombocytopenia and hypoalbuminemia. At the end of the induction, she presented fungal and bacterial sepsis evolving to septic shock and cardiorespiratory arrest unresponsive to resuscitation maneuvers. No myelogram was performed at the end of the induction due to worsening of the clinical picture and subsequent death (AU)

Fungal production of the anti-leukemic enzyme L-asparaginase: from screening to medium development / Produção fúngica da enzima antileucêmica L-asparaginase: da triagem ao desenvolvimento de um meio de cultivo

The treatment of acute lymphoblastic leukemia is challenging due to side effects, efficacy of the available drugs, and costs. Utilization of L-asparaginase as a therapeutic agent is essential to increase survival of patients. However, costs are elevated and the bacterial forms of the enzyme cause reactions that result in its inhibition by the immune system. Therapeutics alternatives may be searched among eukaryote producers, like fungi. Twelve strains of filamentous fungi were evaluated regarding expression of L-asparaginase activity. The profile of nitrogen assimilation and radial growth were determined for strains which showed higher production ratios. Three media were formulated after selection of the carbon source and carbon/nitrogen ratio that better induced L-asparaginase expression by Penicillium sp. and Fusarium sp. The enzyme activity produced in liquid media reached 8.3 U min.-1 mL-1 (Penicillium sp. T6.2) and 11.4 U min.-1 mL-1 (Fusarium sp.) after 72 hours of cultivation in Bacelar-1 medium. These data show that good producers can be found among fungi, and adjustment of productive processes may offer an alternative to implement eukaryote L-asparaginase production.

O tratamento da leucemia linfoblástica aguda é desafiador devido aos efeitos adversos, à eficácia dos fármacos disponíveis e aos custos envolvidos. A utilização de L-asparaginase como agente terapêutico é fundamental para aumentar a sobrevida do paciente. Porém, seu custo é elevado e as formas bacterianas da enzima causam reações que resultam na sua inibição pelo sistema imune. Alternativas terapêuticas podem ser buscadas entre produtores eucariontes, como os fungos. Doze linhagens de fungos filamentosos foram avaliadas quanto à expressão de atividade de L-asparaginase. O perfil de assimilação de nitrogênio e o crescimento radial foram determinados para as linhagens com maior razão de produção. Três meios foram formulados após a seleção da fonte de carbono e da razão carbono/nitrogênio que melhor induziram a expressão de L-asparaginase por Penicillium sp. e Fusarium sp. A atividade enzimática produzida em meio líquido alcançou 8,32 U min.-1 mL-1 (Penicillium sp. T6.2) e 11,45 U min.-1 mL-1 (Fusarium sp.) após 72 horas de cultivo no meio Bacelar-1. Esses dados mostram que bons produtores podem ser encontrados entre os fungos e que ajustes nos processos produtivos podem oferecer uma alternativa para a implementação da produção de L-asparaginase eucarionte.

Los ritmos circadianos en cáncer y la cronoterapia / The circadian rhythms in cancer and chronotherapy / Os ritmos circadianos em câncer e a cronoterapia

Los ritmos circadianos, períodos fisiológicos de 24 horas aproximadamente, coordinan la actividad temporal de la mayoría, si no, de todos los seres vivos del planeta. Uno de los procesos más importantes del cuerpo, la proliferación celular, también está regulado por el reloj biológico cuya alteración puede tener repercusiones directas en el desarrollo del cáncer. El concepto de cronoterapia ha surgido a partir de la evidencia que tanto la proliferación de las células, como los mecanismos responsables de la farmacocinética y la farmacodinamia de los antineoplásicos ocurren a horas específicas del día. En esta revisión se presentan las generalidades del ciclo circadiano y su relación con el ciclo celular y el cáncer. Además, se expone evidencia del uso de la cronoterapia en pacientes con leucemia linfocítica aguda y en estudios clínicos de cáncer de colon, endometrio y ovario con asignación aleatoria. Se concluye que la hora de administración de la quimioterapia debe tener en cuenta los ritmos circadianos de los pacientes. Se enfatiza en la necesidad de hacer estudios clínicos enfocados en la quimioterapia cronomodulada, con el fin de aumentar la tolerancia y efectividad de los medicamentos con los protocolos existentes.

Circadian rhythms, physiological periods of about 24 hours, coordinate the temporal processes of most, or maybe all, living beings on the planet. Cell proliferation, one of the most important events in the body, is also regulated by the biological clock, whose alteration may have a direct impact on cancer development. The concept of chronotherapy comes from evidence showing that both cell proliferation and the mechanisms responsible for pharmacokinetics and pharmacodynamics of antineoplastic drugs occur at specific times of the day. This review presents an overview of the circadian cycle and its relation to cell cycle and cancer. Also, it presents evidence for the use of chronotherapy in patients with acute lymphocytic leukemia and in randomized clinical trials for colon, endometrial and ovarian cancer. As a conclusion, the time of chemotherapy administration should take into account the circadian rhythms of patients. We emphasize on the need to conduct clinical trials focused on chronomodulated chemotherapy, in order to increase the tolerance and effectiveness of drugs under the existing protocols.

Os ritmos circadianos, períodos fisiológicos de 24 horas aproximadamente, coordenam a atividade temporal da maioria, se não, de todos os seres vivos do planeta. Um dos processos mais importantes do corpo, a proliferação celular, também está regulada pelo relógio biológico cuja alteração pode ter repercussões diretas no desenvolvimento do câncer O conceito de cronoterapia há surgido a partir da evidência que tanto a proliferação das células, como os mecanismos responsáveis da farmacocinética e a farmacodinâmica dos antineoplásicos ocorrem a horas específicas do dia. Nesta revisão se apresentam as generalidades do ciclo circadiano e sua relação com o ciclo celular e o câncer. Ademais, se expõe evidência do uso da cronoterapia em pacientes com leucemia linfocítica aguda e em estudos clínicos de câncer de cólon, endométrio e ovário com designação aleatória. Se conclui que na hora de administração da quimioterapia deve ter em conta os ritmos circadianos dos pacientes. Se enfatiza na necessidade de fazer estudos clínicos enfocados na quimioterapia cronomodulada, com o fim de aumentar a tolerância e efetividade dos medicamentos com os protocolos existentes.

Infecções na infância, características maternas e leucemia linfocítica aguda em crianças / Childhood infections, maternal characteristics and acute lymphocytic leukemia in children

Introdução. A etiologia da leucemia linfocítica aguda (LLA), câncer mais comum na infância, não é completamente conhecida. Objetivo. Examinar a associação de infecções na infância e características maternas com a LLA em crianças residentes no Estado de São Paulo. Métodos. Estudo caso-controle com 241 casos recrutados em oito hospitais do Estado de São Paulo e diagnosticados com LLA de janeiro de 2003 a fevereiro de 2009. Os 598 controles foram selecionados na base de Declarações de Nascidos Vivos da Fundação Sistema Estadual de Análise de Dados. Entrevistas com a mãe ou responsável pela criança foram realizadas no hospital para os casos e no domicílio para os controles utilizando-se questionário semelhante. A análise dos dados foi conduzida com três grupos distintos: Grupo 1 - todos os subtipos de LLA, entrevistas com as mães ou outros responsáveis pelas crianças; Grupo 2 - todos os subtipos de LLA, entrevistas com as mães; Grupo 3 - LLA de precursores B, entrevistas com as mães. Para estimar o risco de LLA associado com as variáveis relacionadas a infecções e características maternas odds ratios (OR) e intervalos com 95 por cento de confiança (IC 95 por cento ) foram calculados por meio de análise de regressão logística multivariada não condicional. Três modelos de regressão logística foram conduzidos: a) com ajuste por sexo e idade da criança; b) com ajuste por sexo, idade da criança e escolaridade materna; c) com ajuste por todas potenciais variáveis de confusão via stepwise forward selection...

Introduction. The etiology of acute lymphoblastic leukemia (ALL), the most common cancer in childhood, is not completely known. Objective. To examine the association of childhood infections and mother characteristics with ALL in children living in São Paulo. Methods. Case-control study with 241 cases recruited in eight hospitals in the state of São Paulo and diagnosed with ALL from January 2003 to February 2009. The 598 controls were selected from the São Paulo Birth Registry. Interviews with the mother or guardian were conducted in the hospital for cases and at home for controls through a similar questionnaire. Data analysis was performed in three distinct groups: Group 1 - all subtypes of ALL, interviews conducted with the mother or other childs guardian; Group 2 - all subtypes of ALL, interviews conducted with the mother; Group 3 - precursor B ALL, interviews conducted with the mother. In order to estimate the risk of ALL associated with variables related to infections and mother characteristics odds ratios (OR) and 95 per cent confidence interval (95 per cent CI) were calculated by unconditional multivariate logistic regression. Three logistic regression models were conducted: a) with adjustment for sex and age of child; b) with adjustment for sex, age of child and maternal education; c) adjusted for all potential confounders through stepwise forward selection. Results. The results corresponding to Group 3 and Model 3 revealed protection for ALL in children with episodes of influenza (category often versus no OR = 0.27; 95 per cent CI 0.15-0.48), episodes of earache (category rarely versus no OR = 0.48; 95 per cent CI 0.25-0.90), daycare attendance (category over 24 months versus never OR = 0.37; 95 per cent CI 0.17-0.77), and contact with dogs in the first year of life (category yes versus no OR = 0.76; 95 per cent CI 0,45-1.27)...

Abordaje del niño con hipercalcemia: reporte de 3 casos / Approach to the child with hypercalcemia: report of 3 cases

La hipercalcemia en niños es un trastorno electrolítico raro. Su presentación clínica es variable, al igual que su etiología. En esta publicación se abordan los casos de tres niños con hipercalcemia. Primeramente, un neonato de 24 días con irritabilidad, pobre succión y nefrocalcinosis. El segundo caso es de un niño de 1 año de edad con estenosis pulmonar, falla para progresar, retraso en el desarrollo psicomotor, fascies de duende y nefrocalcinosis. Por último, se presenta una niña de 11 años, con cuadro de dolor abdominal, polidipsia, náuseas, vómitos, lesiones líticas en huesos largos y anemia. Las causas determinadas para cada caso fueron, respectivamente: acidosis tubular distal, síndrome de Williams y leucemia linfocítica aguda. Para el abordaje del niño con hipercalcemia se muestran dos esquemas de diagnóstico realizados con fundamento en los hallazgos clínicos, laboratorios y gabinete. La terapeútica en estos niños debe basarse en el aumento de la excreción renal de calcio (hidratación, diuréticos), reducción de la absorción a nivel intestinal(restricción nutricional de calcio y vitamina D, glucocorticoides), inhibición de la resorción ósea (bifosfonatos, glucocorticoides), redistribución del calcio y, sobre todo, la prontitud con la que se instaure una terapia eficaz, ya que esta tendrá un impacto a largo plazo sobre su salud y calidad de vida...

Estudo referencial de um protocolo quimioterápico para leucemia linfocítica aguda infantil / Referential study of a chemotherapy protocol for acute lymphocytic leukemia in childhood

O objetivo deste estudo foi o de avaliar o protocolo do Grupo Brasileiro de Tratamento da Leucemia na Infância (GBTLI-99), um dos protocolos para leucemia linfocítica aguda (LLA) utilizados atualmente no Hospital de Clínicas de Porto Alegre fazendo sua comparação com a bibliografia existente, procurando também encontrar indicações sobre uma ordem específica de administração de medicamentos. A metodologia empregada foi a de revisão bibliográfica sobre o tema “Protocolo de Leucemia Linfocítica Aguda Infantil” fundamentando-se em pesquisas na base de dados PubMed, Science Direct, Literatura Latino Americana e do Caribe (LILACS) e Scientific Electronic Library Online (SciELO), através das seguintes palavras chaves: leucemia linfocítica aguda, protocolos quimioterápicos, ordem de infusão de antineoplásicos, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphocytic leukemia, oncology, drug scheduling. Além dos dados bibliográficos houve a comparação ao protocolo atual utilizado. Na revisão realizada não foram encontradas instruções específicas quanto à ordem ou horário para infusão dos medicamentos. No protocolo avaliado, as mesmas instruções não foram identificadas havendo apenas um cronograma dos antineoplásicos administrados a cada dia. Podemos concluir que através da comparação do protocolo GBTLI-99 com a literatura científica atual, foi possível verificar que os medicamentos utilizados e as fases da terapia são similares aos recomendados por outros protocolos terapêuticos, obtendo taxas adequadas de remissões. Quanto à ordem preferencial de administração de medicamentos, não foram encontrados estudos que mostrem evidências de uma terapêutica otimizada.

The aim of this study was to evaluate the protocol of the Brazilian Treatment Group for Leukemias in Childhood (GBTLI-99), one of the protocols for acute lymphoblastic leukemia (ALL) currently used in the Hospital de Clinicas de Porto Alegre making its comparison with the existing literature, searching also for information about a specific order of drug administration. The methodology was to review the literature on the topic "Protocol of Childhood Acute Lymphocytic Leukemia” based on research in PubMed, Science Direct, Latin American and Caribbean Health Sciences (LILACS) and Scientific Electronic Library Online (SciELO) by the following key words: acute lymphocytic leukemia, chemotherapy protocols, order of infusion of anticancer drugs, acute lymphoblastic leukemia, oncology, drug scheduling. In addition to bibliographic data, we made a comparison with the current protocol used. In the review conducted there were no specific instructions regarding the order or schedule infusion of drugs. In the evaluated protocol the same instructions were not identified, with only a timeline of antineoplasics administered every day. We can conclude that protocol GBTLI-99 compares to current scientific literature, regarding the drugs used and the stages of therapy, obtaining adequate rates of remissions. As for the preferred order of administration of medications, there are no studies that show evidence of an optimized scheme.

Expression of MRP1 gene in acute leukemia / Expressão do gene MRP1 em leucemias agudas

CONTEXT AND OBJECTIVE: Overexpression of the multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) gene has been linked with resistance to chemotherapy in vitro, but little is known about its clinical impact on acute leukemia patients. Our aim was to investigate the possible association between MRP1 gene expression level and clinical outcomes among Iranian leukemia patients. DESIGN AND SETTING: This was an analytical cross-sectional study on patients referred to the Hematology, Oncology and Stem Cell Research Center, Sharyatee Public Hospital, whose diagnosis was acute myelogenous leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (ALL). All molecular work was performed at NIGEB (public institution). METHODS: To correlate with prognostic markers and the clinical outcome of acute leukemia, MRP1 gene expression was assessed in 35 AML cases and 17 ALL cases, using the quantitative real-time polymerase chain reaction and comparing this to the chemotherapy response type. RESULTS: Mean expression in AML patients in complete remission (0.032 ± 0.031) was significantly lower than in relapsed cases (0.422 ± 0.297). In contrast, no significant difference in MRP1 mRNA level was observed between complete remission and relapsed ALL patients. There was a difference in MRP1 expression between patients with unfavorable and favorable cytogenetic prognosis (0.670 ± 0.074 and 0.028 ± 0.013, respectively). MRP1 expression in M5 was significantly higher (p-value = 0.001) than in other subtypes. CONCLUSIONS: The findings suggest that high MRP1 expression was associated with poor clinical outcome and was correlated with the M5 subtype and poor cytogenetic subgroups among AML patients but not among ALL patients.

CONTEXTO E OBJETIVO: A superexpressão do gene de resistência a múltiplas drogas associado à proteína 1 (MRP1) tem sido ligada à resistência à quimioterapia in vitro, porém pouco é conhecido sobre seu impacto clínico nos pacientes com leucemia aguda. Nosso objetivo foi investigar a possível associação entre a expressão do gene MRP1 e os desfechos clínicos em pacientes iranianos com leucemia. DESENHO E LOCAL: Este foi um estudo analítico transversal em pacientes encaminhados ao Centro de Pesquisa em Hematologia, Oncologia e Células Tronco do Hospital Público de Sharyatee, com diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA) ou leucemia linfoblástica aguda (LLA). Todo trabalho molecular foi realizado no NIGEB (instituição pública). MÉTODOS: Para correlação de marcadores prognósticos e desfechos clínicos da leucemia aguda, a expressão do MRP1 foi avaliada em 35 casos de LMA e 17 de LLA, usando a reação da cadeia de polimerase quantitativa em tempo real, e comparando este dado ao tipo de resposta à quimioterapia. RESULTADOS: A média da expressão em pacientes com LMA em remissão completa (0,032 ± 0,031) foi significativamente menor que aquela dos casos recidivantes (0,422 ± 0,297). Por outro lado, não foram observadas diferenças significativas nos níveis de mRNA para MRP1 entre os casos de LLA com remissão completa e os casos recidivantes. Houve uma diferença na expressão de MRP1 entre pacientes com prognóstico citogenético não-favorável e favorável (0,670 ± 0,074 e 0,028 ± 0,013, respectivamente). A expressão de MRP1 em M5 foi significativamente maior (valor de p = 0,001) do que em outros subtipos. CONCLUSÕES: Os achados sugerem que a alta expressão de MRP1 se associou com o pior desfecho clínico, estando correlacionada com o subtipo M5 e os subgrupos citogenéticos menos favoráveis para os pacientes com LMA, mas não para pacientes com LLA.

Estudios citogenéticos en niños con Leucemia Linfocitica Aguda-B en Costa Rica / Cytogenetic studies in children with Acute Lymphocitic Leukemia-B in Costa Rica

Chromosome analyses were performed on bone marrow of 177 pediatric patients with Acute Lymphocitic Leukemia at the [quot ]Hospital Nacional de Nifios[quot ]. The standard cytogenetic techniques now belongs to the panel of mandatory analyses performed at diagnosis of our acute leukemia patients and represent a major advantage to be effective and independent prognostic factors, essential for therapeutic choices. Cytogenetic results were achieved in 83% of the bone marrow samples: normal karyotypes represented 29% and abnormal karyotypes 71% with the follow distribution: t (9;22) 3%; t (l;19) 5%; t (4;11) 3%, Hyperdiploidy 39%; other chromosomal abnormalities 21%. Systematic cytogenetic analyses are essencial to define morpho-immunologic sub-types of leukemia and to detect new translocations that allows to understand hematopoiesis and leukemogenesis.

Leucemias agudas na infância / Childhood acute leukemias

As leucemias constituem a neoplasia mais freqüente na infância. São responsáveis por cerca de um terço dos cânceres pediátricos. A leucemia linfocítica aguda (LLA) representa cerca de 75% dos casos de leucemias infantis. As leucemias mielóides agudas (LMA) representam 15% a 20% das leucemias em pacientes com idade inferior a 15 anos. As manifestações clínicas das leucemias agudas são decorrentes da inibição da hematopoiese pelas células leucêmicas e dos efeitos da infiltração leucêmica em diversos órgãos e sistemas. Observa-se anemia devido à diminuição dos eritrócitos, sangramentos decorrentes da trombocitopenia e infecções conseqüentes à neutropenia. A infiltração dos diferentes tecidos resulta em hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenomegalia. O diagnóstico das leucemias é firmado pela presença de mais de 25% de células leucêmicas na punção aspirativa de medula óssea (mielograma). O tratamento da LLA é feito com regimes quimioterápicos de longa duração. A indicação do trans- plante de medula óssea durante uma primeira remissão permanece controversa. A probabilidade de cura da LLA pode chegar a 80%. Na LMA, com o uso exclusivo de quimioterapia, a probabi- lidade de sobrevida livre de doença (SLD) por períodos prolonga- dos é de 30% a 40%. Quando se emprega o transplante de medula óssea alogênico, a probabilidade estimada de SLD a longo prazo é de 50% a 60%...(AU)

The leukemias are the most common malignant neoplasm in child- represents 15% to 20% of cases in patients less than 15 years old. The clinical manifestations of acute leukemias are secondary to inhibition of hematopoiesis by leukemic cells and to the effects of leukemic infiltration in different organs and systems. Anemia is caused by reduction of erythrocytes, bleeding is secondary to thrombocytopenia, and infections are related to neutropenie. The infiltration of tissues results in hepatomegaly, splenomegaly and lymphadenopathy Acute leukemias are diagnosed by abone mar- row aspirate that demonstrates more than 25% of the bone mar- row cells as a relatively homogeneous population of blasts. The treatment of ALL consists of prolonged chemotherapy regimens. The role of allogeneic bone marrow transplantation during first remission remains controversiet. The probability of cure in ALL reaches 80%, In AML, with chemotherapy alone, the probability of long term disease free survival is from 30% to 40%. When bone marrow transplantation is used the estimated probability of prolonged disease free survival is 50% to 60%...

Leucemia linfocítica aguda: análise da proporção de hemoculturas positivas em neutropênicos febris e microrganismos mais frequentes em Pediatria / Acute lymphocytic leukemia: analysis of the proportion of positive blood cultures in febrile patients with neutropena and more frequently found organisms in pediatrics

A leucemia linfocítica aguda é a neoplasia mais frequente da infância, predominando no sexo masculino e na faixa etária abaixo dos 20 anos. As principais causas de óbitos nestes pacientes são as hemorragias e as infecções. A maioria dos processos infecciosos ocorre em vigência de neutropenia. Neste estudo retrospectivo, foram avaliados 36 pacientes portadores de leucemia linfocítica aguda, em vigência de neutropenia e febre, dos quais foram obtidas culturas de sangue antes da introdução da terapia empírica antimicrobiana. A proporção de hemoculturas positivas foi 31,0% sendo os principais agentes encontrados, Staphylococcus coagulase negativa e Pseudomonas aeruginosa.

Reordenamiento del gen MLL en pacientes pediátricos con leucemia aguda / MLL gene rearrangement in pediatric patients with acute leukemia

Los reordenamientos del gen MLL están presentes en la mayoría de los casos de leucemia aguda (LA) infantil y están asociados con variables biológicas específicas y con pobres resultados clínicos. Con el objetivo de analizar su incidencia y relevancia pronóstica realizamos un estudio molecular mediante la técnica de Southern blot, en 29 niños de nuestra institución con LA, los cuales se encontraban al inicio o en recaída de la enfermedad. Para el estudio empleamos la sonda FA4, que es un inserto genómico del gen MLL. Pudimos detectar reordenamiento genético en 3 pacientes menores de 1 año que tenían una LMA de tipo morfológico M5, con altos conteos leucocitarios y con visceromegalia. Estos 3 pacientes fallecieron sin alcanzar la remisión, lo que confirmó el valor del reordenamiento del gen MLL como indicador de leucemia de alto riesgo, y por tanto, como una herramienta apropiada para la administración oportuna de terapia adaptada al riesgo.

MLL gene rearrangements are present in most of the cases with infant acute leukemia (AL) and are associated with specific biological variables and with poor clinical outcomes. In order to analyze its incidence and prognostic relevance, a molecular study was conducted in 29 children with AL from our institution by the Southern blot technique. These patients were at the onset of the disease or into a relapse. The FA4 probe that is a genomic insertion of the MLL gene was used in this study. We could detect genetic rearrangement in 3 patients under 1 that had a morphological type M5 AML with high white cell counts and with visceromegaly. These 3 patients died without attaining remission, which confirmed the value of the MLL gene rearrangement as an indicator of high risk leukemia and, therefore, as an appropiate tool for the timely administration of therapy adapted to risk.

Estudio del reordenamiento molecular de los genes TEL/AML1 en la leucemia linfocítica aguda: Resultados preliminares / Study of the molecular rearrangement of TEL/AML 1 genes in acute lymphocytic leukemia: Preliminary results

La leucemia linfocítica aguda (LLA) representa aproximadamente el 80 % dentro de las leucemias pediátricas. Recientemente se ha demostrado por biología molecular la existencia de una translocación críptica, la t (12;21) (p12;q22) en la LLA de tipo B, que no se detecta por las técnicas citogenéticas convencionales e involucra los oncogenes TEL y AML1. Esta alteración es actualmente la más común en esta leucemia y se observa aproximadamente en el 25 % de los casos. Diversos investigadores han planteado que dicha translocación identifica a un subgrupo de pacientes con una evolución muy favorable, por lo que se considera un indicador de buen pronóstico. La determinación de la t (12;21) en el estudio de LLA tiene importancia pronóstica, además de servir como marcador para la detección de la enfermedad mínima residual. En nuestro trabajo estandarizamos la técnica de RT-PCR para la detección de la t (12;21) y además analizamos muestras de 20 pacientes pediátricos con LLA tipo B, que en el momento del estudio se encontraban en la fase de diagnóstico inicial o en recaída. En el estudio, 5 de los 20 pacientes mostraron reordenados los genes TEL/AML 1, lo que representa el 25 % de los casos. Esta frecuencia concuerda con lo comunicado en la literatura hasta el momento.

Acute lymphocytic leukemia (ALL) represents approximately 80% of the pediatric leukemias.The existance of a cryptic translocation, the t (12;21) (p12;q22) in the type B ALL, which is not detected by the conventional cytogenetic techniques and involve the TEL and AML1 oncogenes, has been recently shown by molecular biology. This alteration is at present the most common in this leukemia and it is observed approximately in 25% of the cases. Some authors have stated that such translocation identifies a group of patients with a very favorable evolution and that's why it is considered as an indicator of good prognosis. The determination of the t (12;21) in the study of ALL has a prognostic importance and it also serves as a marker for the detection of the minimal residual disease. In our paper, we standardized the RT-PCR technique for the detection of the t (12;21) and we also analized samples from 20 pediatric patients with type B ALL, which at the time of the study was in the phase of initial diagnosis or on relapse. In the study, 5 of the 20 patients showed rearranged TEL/AML l genes, which accounted for 25% of the cases. This frequency agrees with what is reported in literature up to now.