The role of IL10 and IL17 gene polymorphisms in treatment response in children and adolescents with severe asthma / O papel de polimorfismos dos genes IL10 e IL17 na resposta ao tratamento em crianças e adolescentes com asma grave

ABSTRACT Objective: To determine whether polymorphisms of the IL10 and IL17 genes are associated with severe asthma control and bronchodilator reversibility in children and adolescents with severe asthma. Methods: This was a cross-sectional study, nested within a prospective cohort study of patients with severe asthma. Two outcomes were evaluated: asthma control and bronchodilator reversibility. We extracted DNA from peripheral blood and genotyped three single nucleotide polymorphisms: rs3819024 and rs2275913 in the IL17A gene; and rs3024498 in the IL10 gene. For the association analyses, we performed logistic regression in three genetic models (allelic, additive, and dominant). Results: The rs3024498 C allele in the IL10 gene was associated with failure to achieve asthma control despite regular treatment (p = 0.02). However, the G allele of the IL17A rs3819024 polymorphism was associated with failure to respond to stimulation with a b2 agonist. The rs2275913 polymorphism of the IL17A gene showed no relationship with asthma control or bronchodilator reversibility. Conclusions: In pediatric patients with severe asthma, the IL10 polymorphism appears to be associated with failure to achieve clinical control, whereas the IL17A polymorphism appears to be associated with a worse bronchodilator response. Knowledge of the involvement of these polymorphisms opens future directions for pharmacogenetic studies and for the implementation of individualized therapeutic management of severe asthma in pediatric patients.

RESUMO Objetivo: Determinar se existe relação entre polimorfismos dos genes IL10 e IL17 e controle da asma grave e reversibilidade com broncodilatador em crianças e adolescentes com asma grave. Métodos: Estudo transversal, aninhado em um estudo prospectivo de coorte com pacientes com asma grave. Foram avaliados dois desfechos: controle da asma e reversibilidade com broncodilatador. Extraímos DNA do sangue periférico e genotipamos três polimorfismos de nucleotídeo único: rs3819024 e rs2275913 no gene IL17A e rs3024498 no gene IL10. Para as análises de associação, realizamos regressão logística em três modelos genéticos (alélico, aditivo e dominante). Resultados: O alelo C do polimorfismo rs3024498 do gene IL10 apresentou relação com asma que permaneceu descontrolada mesmo com tratamento regular (p = 0,02). No entanto, o alelo G do polimorfismo rs3819024 do gene IL17A apresentou relação com ausência de resposta ao estímulo com b2-agonista. O polimorfismo rs2275913 do gene IL17A não apresentou relação com controle da asma ou reversibilidade com broncodilatador. Conclusões: Em pacientes pediátricos com asma grave, o polimorfismo do gene IL10 parece estar relacionado com ausência de controle clínico, ao passo que o polimorfismo do gene IL17A parece estar relacionado com pior resposta ao broncodilatador. O conhecimento a respeito do envolvimento desses polimorfismos abre perspectivas futuras para estudos farmacogenéticos e para a implantação de manejo terapêutico individualizado da asma grave em pacientes pediátricos.

Acute effect of aerobic exercise of different intensities in cytokines of university students / Efeito agudo do exercício aeróbico de diferentes intensidades em citocinas de universitários / Efecto agudo del ejercicio aeróbico de diferentes intensidades en citoquinas de universitarios

ABSTRACT Introduction: A single exercise training session promotes stimuli for changes in the immune system that are cumulatively considered adaptations to the exercise. Objective: This paper explores the acute effect of different intensities of aerobic exercise on anti-inflammatory and proinflammatory markers in apparently healthy university students. Methods: Eighteen volunteers underwent two sessions of aerobic exercise, the first at 65-70% estimated heart rate (HR), and after seven days, a second session at 80-85% HR. Before and after each session, venous blood was drawn, in order to analyze interleukin (IL) 6 and 10 in a Milliplex Kit. The participants' level of physical activity was determined using a questionnaire. For statistical comparisons, two-way ANOVA was used for the variables hemodynamics and perceived exertion. The cytokine results were compared through the Student's t-test for repeated measurements. The exclusion criteria were the practice of physical exercise and having drunk alcohol on the day before the intervention sessions, the presence of osteomioarticular conditions, and missing one of the sessions. Results: This study showed that IL-6 was not significantly decreased when comparing the two sessions. IL-10 was significantly decreased (p=0.033) in the 65-70% HR session but not in the 80-85% HR session. The delta variation for IL-10 showed a tendency (p=0.053) towards a greater decrease in the 65-70% HR session when compared to the 80-85% HR session. There were no differences in the acute effect of exercise when comparing the levels of physical activity. Conclusion: This study highlights that two different zones of high intensity exercise can induce different inflammatory responses, as demonstrated by the significant decrease in IL-10 in the 65-70%HR zone. The study also shows that there was no difference in physical exercise response in individuals with moderate and high physical activity levels. Level of evidence III; Comparative study.

RESUMO Introdução: Uma única sessão de treinamento de exercício promove estímulos para mudanças no sistema imunológico que são cumulativamente consideradas como adaptações ao exercício. Objetivo: O presente estudo visa analisar o efeito agudo de diferentes intensidades de exercício aeróbico em marcadores pró e anti-inflamatórios de universitários jovens aparentemente saudáveis. Métodos: Para isso, dezoito universitários voluntários foram submetidos a duas sessões de exercício físico aeróbico, a primeira de 65% a 70% da frequência cardíaca (FC) estimada e sete dias depois, a uma segunda sessão a 80% a 85% da FC. Antes e depois de cada sessão, foi coletado o sangue venoso para análise das interleucinas (IL) 6 e 10 no Kit Milliplex. Avaliou-se o nível de atividade física por questionário. Para comparações estatísticas, usou-se ANOVA two way, para as variáveis hemodinâmicas e de percepção de esforço. O resultado das citocinas foi comparado por meio de Teste t de Student para medidas repetidas. Foram considerados critérios de exclusão a prática de exercício e o uso de bebida alcoólica nos dias anteriores às sessões, a presença de alterações osteomioarticulares e a ausência em um dos dias de avaliação. Resultados: O estudo demonstrou que a IL-6 não diminuiu de forma significativa quando comparados os momentos nas sessões. A IL-10 reduziu significativamente (p = 0,033) na sessão de 65%-70% FC, mas não na de 80%-85% FC. O delta de variação da IL-10 apresentou tendência (p = 0,053) de maior redução a 65%-70% FC em comparação com 80%-85%. Não houve diferenças no efeito agudo do exercício quando comparados os níveis de atividade. Conclusão: Dessa forma, evidenciou-se que duas faixas diferentes de exercício intenso podem induzir respostas inflamatórias diferentes, conforme evidenciado pela redução significativa da IL-10 na faixa de 65%-70% FC. Destaca-se também que não houve diferença na resposta ao exercício físico em indivíduos com nível moderado e intenso de atividade física. Nível de evidência III; Estudo comparativo.

RESUMEN Introducción: Una única sesión de entrenamiento de ejercicio promueve estímulos para cambios en el sistema inmunológico que son acumulativamente considerados como adaptaciones al ejercicio. Objetivo: Este estudio tiene como objetivo analizar el efecto agudo de diferentes intensidades de ejercicio aeróbico en marcadores pro y antiinflamatorios de jóvenes universitarios aparentemente saludables. Métodos: Para eso, dieciocho universitarios voluntarios fueron sometidos a dos sesiones de ejercicio físico aeróbico, la primera de 65% a 70% de la frecuencia cardíaca (FC) estimada y siete días después, a una segunda sesión a 80 a 85% de la FC. Antes y después de cada sesión, fue colectada sangre venosa para el análisis de interleucinas (IL) 6 y 10 en el kit Milliplex. Se evaluó el nivel de actividad física por cuestionario. Para comparaciones estadísticas, se usó ANOVA two way, para las variables hemodinámicas y de percepción de esfuerzo. El resultado de las citoquinas fue comparado por medio del Test t de Student para medidas repetidas. Fueron considerados criterios de exclusión la práctica de ejercicio y el uso de bebida alcohólica en los días previos a las sesiones, la presencia de alteraciones osteomioarticulares y la ausencia en uno de los días de evaluación. Resultados: El estudio demostró que la IL-6 no disminuyó de forma significativa cuando comparados los momentos en las sesiones. La IL-10 se redujo significativamente (p = 0,033) en la sesión de 65-70% de FC, pero no en la sesión de 80-85% de FC. El delta de variación de IL-10 presentó tendencia (p = 0,053) de mayor reducción a 65-70% de FC en comparación con 80-85%. No hubo diferencias en el efecto agudo del ejercicio cuando comparados los niveles de actividad. Conclusión: De esa forma, se evidenció que dos rangos diferentes de ejercicio intenso pueden inducir diferentes respuestas inflamatorias, conforme a lo evidenciado por la reducción significativa de IL-10 en el rango de 65-70% de FC. Se destaca también que no hubo diferencia en la respuesta al ejercicio físico en individuos con nivel moderado e intenso de actividad física. Nivel de evidencia III; Estudio comparativo.

Polimorfismos del gen de interleucina 10 y respuesta virológica sostenida en pacientes cubanos coinfectados con virus de hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana / Interleukin-10 gene polymorphisms and sustained virological response in Cuban patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus

Introducción: En pacientes infectados con el virus de la hepatitis C se demostró que los polimorfismos de un simple nucleótido del gen de la interleucina 10 (IL10), influyen en la respuesta virológica sostenida al tratamiento con interferón y ribavirina, y en la inmunopatogénesis de la enfermedad. Objetivo: Determinar la frecuencia de los polimorfismos de un simple nucleótido de la región promotora del gen de la interleucina 10, según respuesta virológica sostenida y grado de lesión hepática. Métodos: Se realizó un estudio descriptivo, de corte transversal y se determinó la carga del virus de la hepatitis C por RT-PCR en tiempo real. Se estudiaron 25 pacientes cubanos con virus de inmunodeficiencia humana coinfectados con VHC, 24 semanas después del tratamiento con interferón y ribavirina. Para evaluar la variabilidad genética de la interleucina 10, los polimorfismos de un simple nucleótido se identificaron por secuenciación nucleotídica, -592 (A>C) y -819 (T>C). El grado de fibrosis hepática se calculó por el índice aspartato aminotransferasa/plaquetas. Resultados: El 44,0 por ciento (11/25) de los pacientes lograron respuesta virológica sostenida, y en el 56,0 por ciento (14/25) restante no se obtuvo esta. En los individuos en que se dio la respuesta predominaron los genotipos bajos productores de la interleucina 10, -592AA (36,3 por ciento vs. 21,4 por ciento) y -819TT (54,5 por ciento vs. 21,4 por ciento). En estos casos, el análisis de la frecuencia alélica mostró mayor frecuencia del alelo T para el SNP -819 (p= 0,0470). El índice aspartato aminotransferasa/plaquetas fue compatible con fibrosis hepática sin cirrosis en pacientes sin respuesta virológica sostenida, mientras que en los coinfectados que tuvieron respuesta indicó ausencia de lesión hepática. Conclusiones: Los resultados sugieren que las variantes de los polimorfismos de un simple nucleótido del gen de la interleucina 10 evaluados, podrían estar relacionados con la respuesta virológica sostenida y la patogénesis de la hepatitis C en los pacientes estudiados(AU)

Introduction: The study of patients infected with hepatitis C virus revealed that polymorphisms of a single nucleotide of the interleukin-10 (IL10) gene influence the sustained virological response to the treatment with interferon and ribavirin, and the immunopathogenesis of the disease. Objective: Determine the frequency of single-nucleotide polymorphisms from the interleukin-10 gene promoter region according to the sustained virological response and the degree of liver injury. Methods: A descriptive cross-sectional study was conducted and hepatitis C viral load was determined by RT-PCR. A sample of 25 Cuban HIV/HCV coinfected patients were studied 24 weeks after treatment with interferon and ribavirin. To evaluate the genetic variability of interleukin 10, the single-nucleotide polymorphisms were identified by nucleotide sequencing, -592 (A>C) and -819 (T>C). The degree of liver fibrosis was estimated by the aspartate aminotransferase / platelet index. Results: Of the patients studied, 44.0 percent (11/25) achieved a sustained virological response and 56.0 percent (14/25) did not. In individuals displaying the response, a predominance was found of low interleukin-10 producing genotypes, -592AA (36.3 percent vs. 21.4 percent) and -819TT (54.5 percent vs. 21.4 percent). In those cases, allele frequency analysis showed a greater allele T frequency for SNP -819 (p= 0.0470). The aspartate aminotransferase / platelet index was compatible with kidney fibrosis without cirrhosis in patients without a sustained virological response, and indicated an absence of liver injury in coinfected patients displaying a response. Conclusions: Results suggest that the variants evaluated of single-nucleotide polymorphisms of the interleukin-10 gene could be related to the sustained virological response and the pathogenesis of hepatitis C in the patients studied(AU)

Alterações Precoces nas Interleucinas Circulantes e no Risco Inflamatório Residual após Infarto Agudo do Miocárdio / Early Changes in Circulating Interleukins and Residual Inflammatory Risk After Acute Myocardial Infarction

Resumo Fundamento Pacientes com infarto agudo do miocárdio podem apresentar uma grande área infartada e disfunção ventricular mesmo com trombólise e revascularização precoces. Objetivo Investigar o comportamento das citocinas circulantes em pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) e a relação delas com a função ventricular. Métodos No estudo BATTLE-AMI (Avaliação dos Linfócitos Tipos B e T no Infarto Agudo do Miocárdio), os pacientes com IAMCSST foram tratados com uma estratégia farmacoinvasiva. Os níveis de citocinas (IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-18) no plasma foram testados através de ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) no início do estudo e após 30 dias. A massa infartada e a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) foram examinadas por ressonância magnética cardíaca 3-T. Valores de p menores que 0,05 foram considerados significativos. Resultados Na comparação com o início do estudo, níveis mais baixos foram detectados para IL-1β (p = 0,028) e IL-18 (p < 0,0001) após 30 dias do IAMCSST, enquanto níveis mais altos foram observados para IL-4 (p = 0,001) e IL-10 (p < 0,0001) no mesmo momento. Em contrapartida, nenhuma mudança foi detectada nos níveis de IL-6 (p = 0,63). Os níveis da proteína C-reativa de alta sensibilidade e de IL-6 se correlacionaram no início do estudo (rho = 0,45, p < 0,0001) e 30 dias após o IAMCSST (rho = 0,29, p = 0,009). No início do estudo, a correlação entre os níveis de IL-6 e FEVE também foi observada (rho = -0,50, p = 0,004). Conclusões Durante o primeiro mês pós-infarto agudo do miocárdio, observamos uma melhora significativa no balanço das citocinas pró e anti-inflamatórias, exceto da IL-6. Esses achados sugerem risco inflamatório residual. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

Abstract Background Patients with acute myocardial infarction may have a large infarcted area and ventricular dysfunction despite early thrombolysis and revascularization. Objective To investigate the behavior of circulating cytokines in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and their relationship with ventricular function. Methods In the BATTLE-AMI (B and T Types of Lymphocytes Evaluation in Acute Myocardial Infarction) trial, patients with STEMI were treated with a pharmacoinvasive strategy. The plasma levels of cytokines (IL-1 β , IL-4, IL-6, IL-10, and IL-18) were tested using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) at baseline and after 30 days. Infarcted mass and left ventricular ejection fraction (LVEF) were examined by 3-T cardiac magnetic resonance imaging. All p-values < 0.05 were considered statistically significant. Results Compared to baseline, lower levels were detected for IL-1 β (p = 0.028) and IL-18 (p < 0.0001) 30 days after STEMI, whereas higher levels were observed for IL-4 (p = 0.001) and IL-10 (p < 0.0001) at that time point. Conversely, no changes were detected for IL-6 levels (p = 0.63). The levels of high-sensitivity C-reactive protein and IL-6 correlated at baseline (rho = 0.45, p < 0.0001) and 30 days after STEMI (rho = 0.29, p = 0.009). At baseline, correlation between IL-6 levels and LVEF was also observed (rho = -0.50, p = 0.004). Conclusions During the first month post-MI, we observed a marked improvement in the balance of pro- and anti-inflammatory cytokines, except for IL-6. These findings suggest residual inflammatory risk. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

Associations of il-6 -174g>c and il-10 -1082a>g polymorphisms with susceptibility to celiac disease: evidence from a meta-analysis and literature review / Associações de polimorfismos IL-6 -174G> C e IL-10 -1082A>G com suscetibilidade à doença celíaca: evidências de uma meta-análise e revisão de literatura

ABSTRACT BACKGROUND: There has been little evidence to suggest that the IL-6 -174G>C and IL-10 -1082A>G polymorphisms are significantly associated with susceptibility to celiac disease. Thus, we performed the present meta-analysis to explore the potential association between these polymorphisms and celiac disease risk. METHODS: Eligible studies were searched in PubMed, Medline, Embase, Web of Science and CNKI database up to April 20, 2019. Odds ratios with 95% confidence interval were calculated to assess the potential associations. Moreover, we performed the heterogeneity, sensitivity, and publication bias tests to clarify and validate the pooled results. RESULTS: Overall, nine case-control studies involving five studies with 737 cases and 1,338 control on IL-6 -174G>C polymorphism and four studies with 923 cases and 864 controls on IL-10 -1082A>G polymorphism were selected. The pooled ORs showed that the IL-6 -174G>C and IL-10 -1082A>G polymorphisms were not significantly associated with increased risk of celiac disease under all five genetic models. There was no publication bias. CONCLUSION: To the best of our knowledge, this is the first meta-analysis summarizing all of the available studies on the association of IL-6 -174G>C and IL-10 -1082A>G polymorphisms with celiac disease. Our results suggest that the IL-6 -174G>C and IL-10 -1082A>G polymorphisms may not be associated with increased risk of celiac disease. Moreover, large and well-designed studies are needed to fully describe the association of IL-6 -174G>C and IL-10 -1082A>G polymorphisms with celiac disease.

RESUMO CONTEXTO: Há poucas evidências para sugerir que os IL-6 -174G>C e IL-10 -1082A>G polimorfismos são significativamente associados com susceptibilidade para doença celíaca. Assim, foi realizada a presente meta-análise para explorar a potencial associação entre estes polimorfismos com o risco de doença celíaca. MÉTODOS: Foram pesquisados estudos elegíveis no Pubmed, Medline, Embase, Web of Science e CNKI Database até abril de 2019. Razões de probabilidades com 95% de intervalo de confiança foram calculados para avaliar as potenciais associações. Além disso, observou-se a heterogeneidade, a sensibilidade e o viés de publicação para esclarecer e validar os resultados agrupados. RESULTADOS: No total, nove estudos caso-controle envolvendo cinco estudos com 737 casos e 1.338 controle em IL-6 -174G>C polimorfismo e quatro estudos com 923 casos e 864 controles em IL-10 -1082A>G polimorfismo foram selecionados. As razões de probabilidade mostraram que o IL-6 -174G>C e IL-10 -1082A>G polimorfismos não estavam significativamente associados com aumento risco de doença celíaca nos cinco modelos genéticos. Não foi detectado viés de publicação. CONCLUSÃO: Pelo nosso conhecimento esta é a primeira meta-análise resumindo todos estudos disponíveis para associação de IL-6 -174G>C e IL-10 -1082A>G polimorfismos com doença celíaca. Estes resultados sugerem que os IL-6 -174G>C e IL-10 -1082A>G polimorfismos podem não ser associados com aumento risco de doença celíaca. Além disso, maiores estudos e mais bem desenhados são necessários para descrever totalmente a associação de IL-6 -174G>C e IL-10 -1082A>G polimorfismos com doença celíaca.

Abnormal expression of b10 cell frequencies: possible relation to pathogenesis and disease severity of aplastic anemia

SUMMARY OBJECTIVE: Aplastic anemia (AA) is an immune-mediated disease that destroys hematopoietic cells through activated T lymphocytes. B lymphocyte-mediated humoral immunity also plays an important role in the pathogenesis of AA. Regulatory B cell (Breg) subpopulation, which is defined as "B10", secretes interleukin 10 (IL-10). The objective of our experiment was to investigate whether the scale-down proportion of B10 cells in AA patients may play a key role in the pathogenesis. METHODS: A total of 38 AA patients (14 SAA patients and 24 NSAA patients) and 20 healthy control subjects were included. All subjects did not suffer from autoimmune diseases or any other diseases affecting the immune system, such as infectious diseases. Bone marrow mononuclear cells (PBMCs) were isolated and analyzed by Flow cytometry (FCM) and Immunofluorescence double-labeling assay. The relationship between the relative proportions of B10 and ProB10 and their associations to AA, as well as disease severity, were assessed by common clinical indicators and then examined. RESULTS: Our analyses revealed AA patients had significantly lower proportions of peripheral B10 and B10pro compared to healthy controls. SAA patients had a substantially lower percentage of B10 cells and B10pro cells compared to NSAA patients. In addition, B10 cells and B10pro cells were negatively correlated with absolute neutrophil counts, hemoglobin levels and platelet, and absolute reticulocyte counts in AA patients. CONCLUSIONS: The present study attempted to elucidate the potential role of the scale-down proportion of B10 cells in the pathogenesis of AA.

RESUMO OBJETIVO: A anemia aplástica (AA) é uma doença imunomediada que destrói células hematopoiéticas por meio dos linfócitos T ativados. A imunidade humoral mediada por linfócitos B também desempenha um papel importante na patogênese da AA. A subpopulação de células B reguladoras (Breg), que é definida como "B10", secreta interleucina 10 (IL-10). No experimento, investigou-se se a proporção reduzida de células B10 nos pacientes de AA pode desempenhar um papel-chave na patogênese. MÉTODOS: Um total de 38 pacientes de AA (14 pacientes de anemia aplástica grave e 24 pacientes de anemia aplástica não grave) e 20 indivíduos de controle saudáveis foram incluídos. Todos os indivíduos não sofriam de doenças autoimunes ou de quaisquer outras doenças que afetam o sistema imunológico, tais como doenças contagiosas. As células mononucleares da medula óssea (PBMCs) eram isoladas e analisadas por citometria de fluxo (FCM) e ensaio de dupla marcação por imunofluorescência. A relação entre as proporções relativas de células B10 e as células ProB10 e as suas associações à AA, assim como a gravidade da doença avaliada por indicadores clínicos comuns, foram examinadas. RESULTADOS: Nossas análises revelaram que os pacientes de AA têm proporções significativamente menores de células B10 e células ProB10 periféricas em comparação com indivíduos de controle saudáveis. Os pacientes de anemia aplástica grave tiveram uma percentagem substancialmente menor de células B10 e células B10pro em comparação com pacientes de anemia aplástica não grave. Além disso, as células B10 e B10pro foram negativamente correlacionadas com contagens absolutas de neutrófilos, níveis de hemoglobina e plaquetas e contagem de reticulócitos absolutos nos pacientes de AA. CONCLUSÕES: Além disso, o estudo presente tentou elucidar o papel imunorregulatório potencial das células B10 na patogênese da AA e fornecer uma nova estratégia para a aplicação de imunoterapia baseada na célula B para tratar a AA no futuro.

Association of interleukin-10 -592a>c and -819t>c polymorphisms with gastric cancer risk: a systematic review and meta-analysis of 44 case-control studies / Associação de polimorfismos da interleucina-10 -592 a>c e -819 t> c com risco de câncer gástrico: revisão sistemática e metanálise de 44 estudos de caso-controle

ABSTRACT Introduction: A series of studies have evaluated the association between -592A>C and -819T>C polymorphisms in the promoter regions of Interleukin-10 (IL-10) and gastric cancer (GC) risk. However, the results remain inconclusive. Objective: To better understand the association of the polymorphisms with GC risk, we performed a comprehensive meta-analysis. Method: An electronic search was performed of several databases to identify relevant studies up to April 2018. Results: A total of 44 case-control studies, including 26 studies on IL-10 -592A>C (5,332 cases and 8,272 controls) and 18 studies on IL-10 -819T>C (3,431 cases and 6,109 controls) were selected. Overall, -592A>C polymorphism was associated with the risk of GC under the heterozygote model (OR=1.153, 95% CI=1.020-1.305, p=0.023), but not -819T>C polymorphism. When stratified by ethnicity, significant association was only observed in the Asians under the allele model (OR=1.153, 95% CI=1.007-1.320, p=0.040) and the heterozygote model (OR=1.218, 95% CI=1.076-1.379, p=0.002) for -592A>C. Conclusion: The current meta-analysis results inconsistent with previous meta-analyses; showed that the IL-10 -592A>C polymorphism, but not -819T>C polymorphism, may be contributed to the susceptibility of GC in overall and Asian populations.

RESUMO Introdução: Uma série de estudos avaliou a associação entre os polimorfismos -592A>C e -819T>C nas regiões promotoras do risco de interleucina-10 (IL-10) e câncer gástrico (GC). No entanto, os resultados permanecem inconclusivos. Objetivo: Para entender melhor a associação dos polimorfismos com o risco de GC, realizamos uma meta-análise abrangente. Método: Foi realizada busca eletrônica de vários bancos de dados para identificar estudos relevantes até abril de 2018. Resultados: Um total de 44 estudos caso-controle, incluindo 26 estudos sobre IL-10 -592A>C (5.332 casos e 8.272 controles) e 18 estudos sobre IL-10 -819T>C (3.431 casos e 6.109 controles) foram selecionados. No geral, o polimorfismo -592A> C foi associado ao risco de GC sob o modelo heterozigoto (OR=1,153, 95% IC=1,020-1,305, p=0,023), mas não polimorfismo -819T>C. Quando estratificada por etnia, associação significativa foi observada apenas nos asiáticos sob o modelo alelo (OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002) para -592A>C. Conclusão: Os atuais resultados são inconsistentes com metanálises anteriores; mostrou que o polimorfismo IL-10 -592A> C, mas não o polimorfismo -819T>C, pode ter contribuído para a suscetibilidade de GC em populações globais e asiáticas.

Altered levels of inhibitory cytokines in patients with thalassemia major and gingival inflammation / Níveis alterados de citocinas inibitórias em pacientes com talassemia major e inflamação gengival

Objective: To evaluate local and systemic levels of interleukin-10 (IL-10), IL-33, and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in Thalassemia major (TM) in the presence of gingival inflammation. Material and Methods: 58 patients (TM, n=29 and systemically healthy controls, n=29) were included to the study. IL-10, IL-33, and TNF-α levels were evaluated in gingival crevicular fluid (GCF), saliva and serum. Clinical periodontal measurements were recorded. Results: GCF IL-33 total amounts in TM and gingivitis group were elevated compared to systemically and periodontally healthy group (p=0.01). GCF IL-10, IL33 and TNF-α concentrations were higher in TM and periodontally healthy group than the systemically healthy and gingivitis group (p=0.02, p=0.008, p=0.003). Serum IL-10 levels were elevated in TM and gingivitis compared to the systemically healthy and gingivitis (p=0.0009) and systemically and periodontally healthy (p=0.0007) groups. Serum IL-10 and TNF-α levels in TM and periodontally healthy group were higher than systemically and periodontally healthy group (p=0.01 and p=0.02). Conclusion: TM may potentially alter circulating levels of IL-33 and IL-10 and therefore, may affect the degree of periodontal inflammation locally or vice versa. Yet, the underlying mechanism linking the hematologic condition is not clear and deserves further investigation. (AU)

Objetivo: Avaliar os níveis locais e sistêmicos de interleucina-10 (IL-10), IL-33 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) na Talassemia Major (TM) na presença de inflamação gengival. Material e Métodos: 58 pacientes (TM, n = 29 e controles sistemicamente saudáveis, n = 29) foram incluídos no estudo. Os níveis de IL-10, IL-33 e TNF-α foram avaliados em fluido crevicular gengival (FCG), saliva e soro. As medições periodontais clínicas foram registradas. Resultados: As quantidades totais de IL-33 no FCG do grupo de TM e gengivite foram elevadas em comparação com o grupo sistemicamente e periodontalmente saudável (p = 0,01). As concentrações de IL-10 , IL-33 e TNF-α do FCG foram maiores no grupo TM e periodontalmente saudáveis do que no grupo sistemicamente saudável e gengivite (p = 0,02, p = 0,008, p = 0,003). Os níveis séricos de IL-10 estavam elevados na TM e gengivite em comparação com os grupos sistemicamente saudável e gengivite (p = 0,0009) e sistemicamente e periodontalmente saudáveis (p = 0,0007). Os níveis séricos de IL-10 e TNF-α no grupo TM e periodontalmente saudáveis foram maiores do que os grupos sistemicamente e periodontalmente saudáveis (p = 0,01 ep = 0,02). Conclusão: A TM pode alterar potencialmente os níveis circulantes de IL-33 e IL-10 e, portanto, pode afetar o grau de inflamação periodontal localmente ou vice-versa. No entanto, o mecanismo subjacente que liga a condição hematológica não é claro e merece uma investigação mais aprofundada. (AU)

Interleukin-10 and brain-derived neurotrophic factor responses to the Mat Pilates training in women with multiple sclerosis / Respostas da Interleucina-10 e do fator neurotrófico derivado do cérebro ao treinamento de Mat Pilates em mulheres com esclerose múltipla

AIMS: To determine the effect of Mat Pilates on serum levels of interleukin-10 and brain-derived neurotrophic factor in women with multiple sclerosis. METHODS: Thirty women with multiple sclerosis with mild to moderate disability were recruited and randomly divided into equal Pilates training and Control groups. Patients in the training group accomplished a Pilates program three times a week for eight weeks. The Control group maintained their routine lifestyle. The serum level of interleukin-10 and brain-derived neurotrophic factor were measured before and after the protocol. The differences between groups were assessed by using analysis of covariance test to compare post-tests by considering covariate pre-tests (assuming a p-value <0.05 as significant). RESULTS: There were no significant changes in interleukin-10 (13.09 ±5.36 ng/ml in the Pilates training group compared to 13.21 ±4.76 ng/ml in the Control group, p =0.81), whereas an increase in brain-derived neurotrophic factor was observed after eight-week Pilates training (11550.14±2619.60 ng/ml in the Pilates training group compared to 9664.35±3161.66 ng/ml in the Control group, p=0.03). CONCLUSIONS: The results suggest that the intensity and duration of this protocol was not related to significant changes in interleukin-10, but was followed by an increase in brain-derived neurotrophic factor in these patients. Based on this finding, physical activity according to the individual's ability is recommended for patients with multiple sclerosis, in parallel with drug therapy.

OBJETIVOS: Determinar o efeito do Mat Pilates sobre os níveis séricos de interleucina-10 e fator neurotrófico derivado do cérebro em mulheres com esclerose múltipla. MÉTODOS: Trinta mulheres com esclerose múltipla e deficiência física leve a moderada foram recrutadas e divididas aleatoriamente em grupos iguais, um de treinamento em Pilates e outro de controle. As pacientes do grupo de treinamento cumpriram um programa de Pilates três vezes por semana durante oito semanas. O grupo controle manteve seu estilo de vida de rotina. O nível sérico de interleucina-10 e o fator neurotrófico derivado do cérebro foram medidos antes e após o protocolo. As diferenças entre os grupos foram avaliadas usando o teste de análise de covariância para comparar pós-testes, considerando pré-testes como covariáveis (assumindo p-valor <0,05 como significativo). RESULTADOS: Não houve alterações significativas na interleucina-10 (13,09±5,36 ng/ml no grupo treinamento em Pilates, em comparação a 13,21±4,76 ng/ml no grupo controle, p=0,81), mas foi observado um aumento no fator neurotrófico derivado do cérebro após o treinamento de Pilates por oito semanas (11550,14±2619,60 ng/ml no grupo treinamento em Pilates em comparação a 9664,35±3161,66 ng/ml no grupo controle, p=0,03). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que a intensidade e duração desse protocolo não se relacionou com mudança significativa na interleucina-10, mas foi seguido por um aumento no fator neurotrófico derivado do cérebro nessas pacientes. Com base neste achado, a atividade física de acordo com a capacidade individual é recomendada para pacientes com esclerose múltipla, paralelamente à terapia medicamentosa.

Nueva teoría sobre la depresión: un equilibrio del ánimo entre el sistema nervioso y el inmunológico, con regulación de la serotonina-quinurenina y el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal / A new theory of depression based on the serotonin/kynurenine relationship and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis

La hipótesis sobre las causas de la depresión basada en la acción de la serotonina y del sistema inmunológico, propone que ciertos tipos de estrés distorsionan la relación entre la actividad del sistema inmunitario innato y la del sistema nervioso central. El estrés causado por una infección o el estrés psicológico excesivo activan receptores de tipo toll, como el TLR-4, el factor de transcripción NF-kB, el inflamasoma NLRP3, así como la secreción de interleucina 1 beta (IL-1ß) e interleucina 6 (IL-6); esto causa, en primer lugar, los síntomas generales de enfermedad que aparecen con cualquier infección, pero también los síntomas característicos de la depresión como disforia y anhedonia. Las evidencias indican que, si el estímulo persiste o se repite en las siguientes 24 horas, se activa la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) de la vía metabólica de la quinurenina, lo cual incrementa la síntesis del ácido quinolínico y reduce la síntesis de serotonina. El ácido quinolínico activa los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el sistema nervioso central y estimula la secreción de, entre otras, las interleucinas IL-6 e 1L-1ß, las cuales promueven la hiperactividad del eje hipotálamohipófiso-suprarrenal y refuerzan la desviación del metabolismo del triptófano hacia la producción de ácido quinolínico, así como de las interleucinas de la inmunidad innata, con lo cual se reduce más la síntesis de serotonina y se consolida el proceso depresivo. Este proceso puede ser iniciado por las interleucinas estimuladas por una infección, así como por algunas vacunas o por un estrés psicológico excesivo que active el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal simultáneamente con la respuesta inmunológica innata, con lo que se provocaría un proceso de inflamación estéril en el sistema nervioso central.

The serotonergic and immunological hypothesis of depression proposes that certain types of excessive stress distort the relationship between the activities of the innate immune and central nervous systems, so that the stress caused by an infection, or excessive psychological stress, activate toll-like receptors such as the TLR-4, the transcription factor NF-kB, the inflammasome NLRP3, as well as the secretion of interleukin-1 beta (IL-1ß), interleukin-6 (IL-6) and other factors of the innate immune response, causing first, the general symptoms of the disease which appear with any infection, but also those characteristic of depressive illness such as dysphoria and anhedonia. The evidence indicates that, if the stimulus persists or recurs within 24 hours, the indole-2, 3-dioxygenase enzyme (IDO) of the kynurenine metabolic pathway, which increases the synthesis of quinolinic acid, is activated with an associated reduction of serotonin synthesis. Quinolinic acid activates NMDA receptors in the central nervous system and stimulates the secretion of interleukins IL-6 and 1L-1ß, among others, promoting hyper-activity of the HPA axis and reinforcing a bias of the tryptophan metabolism to produce quinolinic acid, and interleukins by the innate immune system, further reducing the synthesis of serotonin and consolidating the depressive process. We discuss the evidence showing that this process can be initiated by either interleukin stimulated by an infection or some vaccines or excessive psychological stress that activates the HPA axis together with said innate immune response, causing a process of aseptic inflammation in the central nervous system.

Associação de polimorfismos da região do promotor do gene interleucina-10 com susceptibilidade ao câncer colorretal: uma revisão sistemática e meta-análise / Association of promoter region polymorphisms of interleukin-10 gene with susceptibility to colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis

ABSTRACT BACKGROUND: Several epidemiological studies have investigated the association of promoter region polymorphisms of Interleukin-10 (IL-10) gene with colorectal cancer (CRC), while the conclusion is still conflicting and inconclusive. OBJECTIVE: We conducted this meta-analysis to evaluate the association of promoter region polymorphisms of IL-10 with CRC. METHODS: Eligible articles were identified by a search of several bibliographic databases for the period up to March 15, 2018. The strength of the association was measured by odd ratios with 95% confidence intervals. RESULTS: A total of 28 case-control studies with 5,647 CRC cases and 6,908 controls were selected, including 14 studies for IL-10 -1082A>G (rs1800896) polymorphism (2,702 cases and 3,649 controls), eleven studies for -592C>A (rs1800872) polymorphism (3,259 cases and 4,992 controls), and three studies for -819T>C (rs1800871) polymorphism (477 cases and 544 controls). By pooling all eligible studies, we found that the IL-10 -1082A>G and -592C>A polymorphisms were not associated with increased CRC risk in overall population. However, there was significant associations between the IL-10 -819T>C polymorphism and CRC susceptibility under the allele model (A vs G: OR=1.278, 95% CI 1.043-1.566, P=0.018) and the recessive model (AA vs AG+GG: OR=1.709, 95% CI 1.026-2.845, P=0.039). CONCLUSION: In this meta-analysis we found that IL-10 -819T>C polymorphism was associated with significantly increased risk of CRC; while the IL-10 -1082A>G and -592C>A polymorphisms were not associated with CRC risk. The IL-10 -819T>C polymorphism may be important as suspected predictive factor of CRC occurrence.

RESUMO CONTEXTO: Vários estudos epidemiológicos têm investigado a associação de polimorfismo da região promotora do gene interleucina-10 (IL-10) com câncer colorretal (CRC), mas por enquanto a conclusão ainda é conflitante e inconclusiva. OBJETIVO: Foi realizada esta meta-análise para avaliar a associação de polimorfismo da região promotora do Il-10 com o câncer colorretal. MÉTODOS: Os artigos elegíveis foram identificados por uma pesquisa de várias bases de dados bibliográficas para o período até 15 de março de 2018. A força da associação foi medida por odds ratio (OR) com intervalos de 95% de confiança (IC). RESULTADOS: Um total de 28 estudos de casos-controles com 5.647 casos de câncer colorretal e 6.908 controles foram selecionados, incluindo 14 estudos para o polimorfismo de IL-10-1082A>G (rs1800896) (2.702 casos e 3.649 controles), 11 estudos para-592C>A (rs1800872) polimorfismo (3.259 casos e 4.992 controles), e três estudos para-819T>C (rs1800871) polimorfismo (477 casos e 544 controles). Ao reunir todos os estudos elegíveis, verificou-se que o Il-10-1082A>G e-592C>A polimorfismo não foram associados com o aumento do risco de câncer colorretal na população global. No entanto, houve associações significativas entre o polimorfismo IL-10-819T>C e a susceptibilidade de câncer colorretal o modelo alelo (A vs G: OR=1,278; 95% CI 1,043-1,566; P=0,018) e o modelo recessivo (AA vs AG + GG: ou =1,709; 95% CI 1,026-2,845; P=0,039). CONCLUSÃO: Nesta meta-análise revelou-se que o polimorfismo IL-10-819T>C foi associado a um risco significativamente maior de câncer colorretal; enquanto o Il-10-1082A>G e-592C>A polimorfismos não foram associados com o risco de câncer colorretal. O polimorfismo IL-10-819T>C pode ser importante como fator preditivo suspeito da ocorrência de câncer colorretal.

Association of Interleukin-10 -1082A>G (rs1800896) Polymorphism with Predisposition to Breast Cancer: a Meta-Analysis based on 17 Case-Control Studies

SUMMARY INTRODUCTION The association between the between IL-10 -1082A>G (rs1800896) polymorphism and breast cancer has been evaluated by several number case-control studies. However, these studies might be underpowered to reveal the true association. OBJECTIVE We have performed a comprehensive meta-analysis to investigate the association IL-10 -1082A>G polymorphism and breast cancer. MATERIALS AND METHODS A systematic literature search was conducted using PubMed, Google Scholar, and Web of Science up to September 20, 2017. Data was analysed with CMA software to identify the strength of the association by pooled odds ratios (ORs) with corresponding 95% confidence intervals (CIs). RESULTS A total of 17 case-control studies involving 3275 cases and 3416 controls obtained from database searches were examined. Overall, there was no significant association between IL-10 -1082A>G polymorphism and breast cancer risk under all genetic models. No significant publication bias was found for the five genetic models (G vs. A OR = 1.184, 95% CI = 0.895-1.180, p= 0.230; GG vs. AA: OR = 1.430, 95% CI = 0.927-2.204, p= 0.106; GA vs. AA: OR = 0.966, 95% CI = 0.765-1.221, p= 0.774; GG+GA vs. AA: OR = 0.957, 95% CI = 0.697-1.314, p= 0.786; and GG vs. GA+AA: OR = 1.221, 95% CI = 0.981-1.518, p= 0.073). Moreover, there was no significant association between the IL-10 -1082A>G polymorphism and breast cancer risk by ethnicity. CONCLUSION Our findings indicated that IL-10 -1082A>G (rs1800896) polymorphism might not be a risk factor for the development of breast cancer.

RESUMO

Associação de interleucina-10-1082A/polimorfismo G (rs1800896) com suscetibilidade a câncer gástrico: meta-análise de 6. 101 casos e 8. 557 controles / Association of interleukin-10 -1082 a/g (rs1800896) polymorphism with susceptibility to gastric cancer: meta-analysis of 6, 101 cases and 8, 557 controls

ABSTRACT BACKGROUND: The promoter -1082 A/G (rs1800896) polymorphism of Interleukin-10 (IL-10) gene have been widely reported and considered to have a significant role on gastric cancer risk, but the results are inconsistent. OBJECTIVE: To clarify the association, we conducted a meta-analysis to investigate the associations IL-10 -1082 A/G polymorphism with gastric cancer. METHODS: Eligible articles were identified by searching databases including PubMed, Web of Science, and Google Scholar up to August 03, 2017. Odds ratios (OR) with corresponding 95% confidence intervals (CIs) were used to assess the association. RESULTS: A total of 30 case-control studies with 6,101 cases and 8,557 controls were included in this meta-analysis. Overall, a significant association between IL-10 -1082 A/G polymorphism and gastric cancer risk was observed under the allele model (G vs A: OR=1.305, 95% CI=1.076-1.584; P=0.007), heterozygote model and (GA vs AA: OR=1.252, 95% CI=1.252-1.054; P=0.011) and dominant model (GG+GA vs AA: OR=1.264, 95% CI=1.053-1.516; P=0.012). In the subgroup analysis by ethnicity, increased gastric cancer risk were found in Asians under the allele model (G vs A: OR=1.520, 95% CI=1.172-1.973; P=0.002), homozygote model (GG+GA vs AA: OR=1.571, 95% CI=1.023-2.414; P= 0.039), heterozygote model (GA vs AA: OR=1.465, 95% CI=1.192-1.801; P≤0.001) and dominant model (GG+GA vs AA: OR=1.448, 95% CI=1.152-1.821; P=0.002), but not among Caucasian and Latinos populations. CONCLUSION: These results suggested that the IL-10 -1082 A/G (rs1800896) polymorphism might contribute to the gastric cancer susceptibility, especially among Asians.

RESUMO CONTEXTO: O promotor-1082 A/polimorfismo G (rs1800896) do gene da interleucina-10 (IL-10) é amplamente relatado e considerado por ter um papel significativo no risco de câncer gástrico, porém os resultados são inconsistentes. OBJETIVO: Para esclarecer melhor esta associação, realizou-se uma meta-análise para investigar as associações de IL-10-1082 A/polimorfismo G com câncer gástrico. MÉTODOS: Artigos elegíveis foram identificados através de pesquisa de bases de dados PubMed, Web of Science e Google Scholar até 3 de agosto de 2017. Razões de possibilidades (OR) com intervalo de confiança de 95% correspondente (CIs) foram usados para avaliar a associação. RESULTADOS: Um total de 30 estudos de caso-controle, 6.101 casos e com 8.557 controles foram incluídos nesta meta-análise. Em geral, uma associação significativa entre IL-10-1082 A/G polimorfismo e risco de câncer gástrico foi observada sob o modelo de alelo (G vs A: OR=1.305, 95% CI=1.076-1.584; P=0.007), no modelo heterozigoto (GA vs AA: OR=1.252, 95% CI=1.252-1.054; P=0.011) e modelo dominante (GG+GA vs AA: OR=1.264, 95% CI=1.053-1.516; P=0.012). Na análise de subgrupo pela etnia, foi encontrado risco aumentado de câncer gástrico em asiáticos sob o modelo de alelo (G vs A: OR=1.520, 95% CI=1.172-1.973; P=0.002), modelo heterozigoto (GG+GA vs AA: OR=1.571, 95% CI=1.023-2.414; P= 0.039), e modelo dominante (GG+GA vs AA: OR=1.448, 95% CI=1.152-1.821; P=0.002), mas não entre a população caucasiana e latina. CONCLUSÃO: Estes resultados sugeriram que a IL-10-1082 A/polimorfismo G (rs1800896) pode contribuir para a suscetibilidade de câncer gástrico, especialmente entre os asiáticos.

Papel de los genes TNFA e IL10 en el desarrollo y manifestaciones clínicas de la artritis psoriásica / Role of TNF-Alpha and IL10 genes in the development and clinical manifestations of psoriatic arthritis

RESUMEN Objetivo: Evaluar el impacto de los polimorfismos de los genes TNFA e IL10 y su asociación con el fenotipo clínico de la artritis psoriásica (APs). Materiales y métodos: Se incluyó a 104 individuos venezolanos, no relacionados, agrupados en 52 pacientes con APs, que reunieron los criterios CASPAR, y 52 individuos sanos, sin antecedentes familiares de psoriasis. Los polimorfismos de los genes TNFA e IL10 se determinaron por PCR-SSP. Resultados: El genotipo GA y alelo A del polimorfismo TNFA-238G/A parecen conferir protección contra el desarrollo de APs (OR: 0,31, IC del 95%: 0,92 -1,05, p: 0,02). El genotipo GA del polimorfismo TNFA-308G/A está asociado con una edad de inicio de APs tardía (GA = 60 ± 13,17 arios vs. GG = 43,55 ± 14,29 años; p = 0,002) y el genotipo GG del polimorfismo IL10-1082A/G con un intervalo mayor entre el inicio de la psoriasis y el desarrollo de la APs (GG = 27,4 ± 24,11 años, GA = 5,47 ± 7,23 años, AA = 7,86 ± 8,51 años, p = 0,001). Los genotipos CC de IL10-819 C/T e IL10-592 C/A confieren riesgo de daño a las articulaciones interfalángicas distales (OR: 4,79, p=0,026). Conclusiones: El polimorfismo TNFA-238G/A desempeña un papel importante en el desarrollo de la APs en mestizos venezolanos. Asimismo, los polimorfismos TNFA-308G/A, IL10-1082A/G, -819C/T y -592C/A pueden modificar la expresión clínica de la APs.

ABSTRACT Objective: To evaluate the impact of polymorphisms of TNF-alpha (TNFA) and IL10 genes and their association with clinical phenotypes of psoriatic arthritis (PsA). Materials and methods: The study included 104 unrelated Venezuelan individuals, grouped into 52 patients with PsA, who fulfilled the CASPAR criteria, and 52 healthy individuals with no family history of psoriasis. The polymorphisms of the TNFA and IL10 genes were determined by Single Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR). Results: The GA genotype and A allele of the TNFA-238G/A polymorphism appears to confer protection against the development of PsA (OR: 0.31, 95% CI: 0.92 -1.05, P=.02). The GA genotype of the TNFA-308G/A polymorphism is associated with a late onset age of PsA (GA = 60± 13.17 years vs. GG = 43.55 ± 14.29 years, P=.002), and the GG genotype of the IL10 -1082A/G polymorphism with a longer time interval between the onset of psoriasis and the development of PsA (GG = 27.4±24.11 years, GA = 5.47±7.23 years, AA=7.86±8.51 years, P=.001). The CC genotypes of IL10-819 C/T and IL10-592 C/A confers risk of damage to distal interphalangeal joints (OR: 4.79, P=.026) Conclusions: The TNFA-238G/A polymorphism plays an important role in the development of PsA in mixed-race Venezuelans. Likewise, TNFA-308 G/A, IL10 -1082 A/G, -819C/T, -592C/A polymorphisms may modify the clinical expression of PsA.

Estudo piloto sobre imunomodulação na leishmaniose visceral murina: bloqueio da sinalização de IL-10 e uso de IL-1 / Pilot study on immunomodulation in murine visceral leishmaniasis: blockade of IL-10 signaling and use of IL-12

INTRODUÇÃO: A leishmaniose visceral (LV) é uma doença infecto-parasitária e é considerada negligenciada, segundo a organização mundial de saúde. O cão e o homem fazem parte da manutenção do ciclo da infecção. O crescente aumento de animais infectados acarreta em um problema de saúde pública, pois representa eminente risco de infeção para os humanos. Na LV, a resposta imune celular é suprimida favorecendo a replicação do parasito nos macrófagos e a exacerbação da doença. Estudos apontam que esta supressão pode estar relacionada à secreção da interleucina-10 (IL-10), pois esta tem o papel de regular o excesso de resposta inflamatória, inibindo a produção de IL-12. OBJETIVO: Nesta pesquisa, propõese produzir e purificar plasmídeos codificando receptor de IL-10 e IL-12 murinos, bem como produzir e purificar o receptor de IL-10 murino na forma solúvel no sistema baculovíruscélulas de inseto, visando avaliar os efeitos de substâncias imunomoduladoras em camundongos infectados com Leishmania infantum/chagasi, com o intuito de desenvolver um método imunoterápico para cães com LV. METODOLOGIA: Na primeira parte deste trabalho, camundongos BALB/c foram infectados com L. infantum/chagasi, por via venosa e em seguida foram injetados quatro vezes, com intervalo de 7 dias entre as doses, com salina (G1), pcDNA3.1 (plasmídeo controle) (G2), pcDNA3.1mIL-12 (G3), pcDNA3.1mIL-10R1 (G4) e pcDNA3.1mIL-12+ pcDNA3.1mIL-10R1 (G5), por via intramuscular, seguida de eletroporação. Os efeitos da administração dos plasmídeos foram avaliados através da análise histológica do fígado e baço e pela determinação da carga parasitária do baço por PCR em tempo real. Na segunda parte deste trabalho foi produzida e purificada através do sistema baculovírus-célula de inseto, a proteína rmusIL-10R1. Além disso, foi realizado o ensaio de atividade biológica em células MC/9 para avaliar se a proteína produzida e purificada possui atividade funcional. RESULTADOS: A administração de plasmídeos codificadores do receptor de IL-10R1 em associação com IL-12 seguida de eletroporação apresentou efeitos sistêmicos nos grupos G3 e G5, como presença de granulomas maduros no parênquima hepático e nos espaços portais, intenso infiltrado inflamatório no parênquima hepático, aumento do centro germinativo no tecido esplênico e redução da carga parasitária. O rendimento obtido da proteína produzida e purificada foi de 678 µg por litro de cultivo. CONCLUSÃO: Os efeitos observados na primeira parte do trabalho podem ser atribuídos somente à ação da IL-12 e não do receptor de IL-10. Na segunda etapa do trabalho evidenciou-se que a proteína rmusIL-10R1 não foi capaz de bloquear a sinalização mediada por IL-10 murina

INTRODUCTION: Visceral leishmaniasis (VL) is an infectious-parasitic disease and is considered neglected, according to the World Health Organization. The dog and the man are part of maintaining the cycle of infection. The increasing numbers of infected animals have a public health problem, as it represents an imminent risk of infection for humans. In LV, the cellular immune response is suppressed favoring the replication of the parasite in the macrophages and the exacerbation of the disease. Studies indicate that this suppression may be related to the secretion of interleukin-10 (IL-10), since it has the role of regulating the excess inflammatory response, inhibiting the production of IL12. PURPOSE: In this research, it is proposed to produce and purify murine IL-10 and IL-12 receptor encoding plasmids, as well as to produce and purify the murine IL-10 receptor in the soluble form of the baculovirus-insect cells system, in order to evaluate the effects of immunomodulatory substances in mice infected with Leishmania infantum / chagasi, with the aim of developing an immunotherapeutic method for dogs with VL. METHODOLOGY: In the first part of this work, BALB / c mice were infected with venom intravenous L. infantum and then injected four times, with 7 days between doses, with saline (G1), pcDNA3.1 (G2), pcDNA3.1mIL-12 (G3), pcDNA3.1mIL-10R1 (G4) and pcDNA3.1mIL-12 + pcDNA3.1mIL-10R1 (G5), followed by electroporation. The effects of plasmid administration were assessed by histological analysis of the liver and spleen and determination of spleen parasite load by real-time PCR. In the second part of this work the rmusIL-10R1 protein was produced and purified through the baculovirus-insect cell system. In addition, the biological activity assay was performed on MC / 9 cells to assess whether the produced and purified protein has functional activity. RESULTS: Administration of IL-10R1 receptor-encoding plasmids in association with IL-12 followed by electroporation showed systemic effects in the G3 and G5 groups, such as presence of mature granulomas in the hepatic parenchyma and portal spaces, intense inflammatory infiltrate in the hepatic parenchyma , increase of the germinal center in the splenic tissue and reduction of the parasitic load. The yield of the produced and purified protein was 678 µg per liter of culture. CONCLUSION: The effects observed in the first part of the work can be attributed only to the action of IL-12 and not the IL-10 receptor. In the second stage of the work it was shown that the rmusIL-10R1 protein was not able to block murine IL-10 mediated signaling.

Alzheimer's disease and cytokine IL-10 gene polymorphisms: is there an association? / A doença de Alzheimer e os polimorfismos no gene da citocina IL-10: há alguma associação?

ABSTRACT Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. In the last 15 years, a new theory has proposed the autoimmune mechanism as a trigger for AD. Studies on the association between AD and inflammatory biomarkers have yielded controversial results. Interleukin-10 (IL-10), an anti-inflammatory mediator, has been pointed out as one of the main cytokines associated with the occurrence of AD. Moreover, treatment that increases IL-10 levels could be a potential therapy for AD, since this cytokine acts on amyloid and pro-inflammatory molecule reduction. Based on the current literature, this study reviews evidence regarding the role of IL-10 polymorphisms in the context of AD, which has been shown to be of paramount importance for attenuating neuroinflammation, cognitive dysfunction and neurodegeneration.

RESUMO A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência. Nos últimos 15 anos, uma nova teoria propõe um mecanismo autoimmune como o gatilho para a DA. Associações entre DA e biomarcadores inflamatórios têm sido registradas, contudo com resultados controversos. A interleucina-10 (IL-10), um mediador anti-inflamatório, tem sido apontada como uma das principais citocinas associadas com a ocorrência de DA. Além disso, os tratamentos que aumentam os níveis de IL-10 podem ser uma terapia potencial para DA, uma vez que esta citocina atua sobre a redução de substância amiloide e de moléculas pró-inflamatórias. Baseando-se em literaturas atuais, este estudo revisa evidências relacionadas com o papel da IL-10 e seus polimorfismos no contexto da DA, o qual se mostrou ser de fundamental importância para atenuar a neuroinflamação, a disfunção cognitiva e a neurodegeneração.

Produção e avaliação do receptor solúvel de IL-10 canina recombinate / Production and evaluation of the soluble receptor of IL-10 Canine recombinant

A interleucina 10 (IL-10) é uma importante citocina anti-inflamatória e imunossupressora que é produzida por uma variedade de células do sistema imune, incluindo linfócitos T e B, células monocíticas, células Natural Killer, células dendríticas, eosinófilos e neutrófilos. O receptor de IL-10 é composto por duas cadeias polipeptídicas denominadas IL-10R1 e IL-10R2. A cadeia IL-10R1 exibe alta afinidade por IL-10 e é responsável pela ligação inicial com a citocina. Depois da ligação entre a IL-10 e a cadeia IL-10R1, a cadeia IL-10R2 se junta ao complexo protéico formado e é realizada a sinalização para o citoplasma da célula alvo. Existem evidências de que a IL-10 participa na susceptibilidade de seres humanos e cães a leishmaniose visceral. Além disso, a imunização de animais com antígenos e o bloqueio concomitante da sinalização por IL-10 pode favorecer a indução de respostas imunes celulares (Th1), úteis no combate a infecções por patógenos intracelulares.OBJETIVO: O objetivo do presente projeto foi produzir o receptor solúvel de IL-10 (domínio extracitoplasmático da cadeia IL-10R1, com atividade antagonista) recombinante (rcasIL-10R1), visando estudos futuros de imunomodulação em cães. METODOLOGIA: Para isso, foram realizadas as seguintes etapas: 1) obtenção de uma construção de DNA codificante de rcasIL-10R1 em um cromossoma artificial de baculovírus desprovido dos genes da catepsina e chitinase, 2) transfecção de células de insetos, obtenção de partículas virais e titulação viral (P1), 3) amplificação e titulação viral (P2), 4) ensaio de otimização para expressão da proteína recombinante em células High five; 5) produção da proteína recombinante em celulas High five e purificação por cromatografia de afinidade e 6) avaliação da capacidade de rcasIL-10R1 bloquear a sinalização de IL-10, utilizando-se células MC/9. RESULTADOS: A julgar pelo sequenciamento de DNA do inserto na construção plasmídeal carreadora (pFastBac1-GP64-casIL-10R1) e da amplificação por PCR do segmento de DNA contendo o inserto no cromossoma artificial do baculovírus, a obtenção de baculovírus recombinante codificando casIL-10R1 foi realizada com sucesso. O ensaio de otimização da produção da rcasIL-10R1 realizado com células de inseto da linhagem High Five mostrou as melhores condições para foram multiplicidade de infecção (MOI) 5 e tempo de infecção (TOI) de 72h. A proteína recombinante produzida e purificada mostrou uma banda principal de 42 kDa pela análise por eletroforese em gel de poliacrilamida e o rendimento foi de 2,8 mg por litro de cultura. O ensaio realizado com células MC/9 cultivadas na presença de IL-4 e IL-10 com ou sem rcasIL-10R1 mostrou que a proteína recombinante produzida inibiu parcialmente a proliferação das células, sugerindo o bloqueio da sinalização através de IL-10. CONCLUSÕES: Portanto, no presente trabalho rcasIL-10R1 com capacidade de bloquear a sinalização por IL-10 foi produzido com sucesso, abrindo a perspectiva de futuros estudos de imunomodulação em cães.

INTRODUCTION: Interleukin 10 (IL-10) is an important anti-inflammatory and immunosuppressive cytokine which is produced by a variety of immune cells, including T and B lymphocytes, monocytes, natural killer and dendritic cells, eosinophils and neutrophils. The IL-10 receptor is composed of two polypeptide chains called IL-10R1 and IL-10R2. IL-10R1 chain exhibits high affinity for IL-10 and is responsible for initial binding to the cytokine. After IL-10 binding to IL-10R1, IL-10R2 joins the protein complex formed and signaling to the cytoplasm of the target cell. There is evidence that IL-10 participates in the susceptibility of human and dog visceral leishmaniasis. Furthermore, immunization of animals with antigens and concomitant blockade of signaling by IL-10 may promote the induction of cellular immune responses (Th1), useful in combating infections caused by intracellular pathogens. OBJECTIVE: The objective of this project was to produce recombinant soluble receptor IL 10 (extracytoplasmic domain of IL-10R1 chain, with antagonist activity) (rcasIL10R1), aiming future studies of immunomodulation in dogs. METHODOLOGY: For this, the following steps were carried out: 1) obtaining a DNA construction encoding casIL-10R1 in an artificial chromosome baculovirus knockout of the cathepsin and chitinase genes, 2) insect cell transfection, obtaining viral particles and viral titration (P1) 3) amplification and viral titration (P2), 4) optimization assay for the recombinant protein production in High Five cells; 5) production of recombinant protein and purification and by affinity chromatography and 6) evaluation of rcasIL-10R1 ability to block IL-10 signaling, using MC / 9 cells. RESULTS: The results of DNA sequencing of shuttle plasmid construction (pFastBac1GP64-casIL-10R1) and PCR of the artificial chromosome baculovírus containing casIL-10R1 insert showed that recombinant baculovirus was successfully obtained. The rcasIL-10R1 expression optimization assay in High Five cells showed that the best conditions were multiplicity of infection (MOI) 5 and time of infection (TOI) 72 h. The recombinant protein produced and purified displayed a major band of 42 kDa by polyacrylamide gel electrophoresis and the yield was 2.8 mg per liter of culture. MC/9 cells cultured in presence of IL-4 and IL-10 proliferated less intensely when rcasIL-10R1 was added, suggesting that rcasIL-10R1 blocked IL-10 signaling...

La modulación de la expresión de IL-10 por el polimorfismo IL-10-592C/A (rs1800872) es independiente de la presencia y carga bacteriana de los periodontopatógenos clásicos / Modulation of IL-10 mRNA levels in periodontal lesions by IL-10-592C/A polymorphism (rs1800872) is independent of the frequency and load of classic periodontopathic bacteria

Objetivo: Reportamos la asociación entre el polimorfismo de nucleótido simple de IL-10-592C/A (rs1800872) y la detección/abundancia relativa de los periodontopatógenos Porfiromonas gingivalis, Tenerella forsythia, Treponema denticola y Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Además investigamos la influencia de los determinantes genéticos y microbiológicos en los niveles de expresión de IL-10 en lesiones periodontales. Metodología Fueron reclutados 117 pacientes con periodontitis crónica y 58 controles. Luego del examen clínico fueron obtenidas muestras microbiológicas y la presencia/carga bacteriana de especies de periodontopatógenos fue cuantificada por RT-PCR. El genotipo para IL-10-592C/A fue determinado mediante restriction fragment length polymorphism. Resultados La distribución alélica del SNP rs1800872 en la población investigada cumplió con el equilibrio de Hardy-Weinberg (p = 0,64). Como ya ha sido reportado, los sujetos polimórficos demostraron menor expresión de IL-10 y riesgo aumentado de sufrir periodontitis crónica. El polimorfismo IL-10-592C/A no demostró relación con la detección o carga bacteriana de ninguna de las bacterias investigadas, además los niveles de expresión de IL-10 no fueron influenciados por el perfil microbiológico, sino que se correlacionaron directamente con el genotipo para el polimorfismo IL-10-592C/A.

Objective: A study was conducted to investigate the possible influence of the single nucleotide polymorphism (SNP) IL-10-592 C/A on the occurrence and load of the periodontal pathogens: P. gingivalis, T. forsythia, T. denticolaand A. Actinomycetemcomitans; as well to investigate the influence of microbial and genetic factors on the modulation of local IL-10 mRNA levels. Methodology The study included 117 cases and 58 controls. After clinical examination microbiological samples were obtained and the detection/quantification of the target bacterial species was performed by RT-PCR. SNP rs1800872 was assayed by restriction fragment length polymorphism (RFLP). Results Allele distribution of rs1800872 was in Hardy-Weinberg equilibrium (P = 64). As previously reported, polymorphic subjects demonstrated decreased IL-10 expression and increased risk of suffering chronic periodontitis. IL-10-592C/A rs1800872 SNP was not associated with the detection or the bacterial load of the investigated pathogens. Moreover, the presence/load of bacteria at periodontal sites did not influence IL-10 expression, which was determined by the genetic background of the study subjects. IL-10-592C/A SNP was not associated with detection/bacterial load of pathogenic bacteria. IL-10 expression levels were determined by the genetic background and were independent of the bacterial microenvironment.

O polimorfismo no gene da interleucina-10 tem associação com a doença peri-implantar? / Is polymorphism in interleukin 10 gene associated with peri-implant disease?

Diversos estudos têm demonstrado que indivíduos com susceptibilidade genética à doença peri-implantar podem apresentar maior risco de perda do implante dentário. Objetivo: O objetivo deste estudo foi correlacionar os aspectos clínicos e radiográficos no tecido peri-implantar, apresentando condições saudáveis e doentes, com o polimorfismo genético da interleucina-10 (IL-10). Material e métodos: 109 pacientes foram divididos em três grupos. O grupo controle foi caracterizado pela saúde peri-implantar (n=51). Os grupos teste foram divididos em mucosite (n=21; indivíduos com inflamação da mucosa peri-implantar) e peri-implantite (n = 37; perda óssea patológica peri-implantar). Os tecidos peri-implantares foram examinados clinicamente considerando o sangramento à sondagem, a cor da mucosa e a mobilidade do implante. Amostras de saliva foram coletadas para análise do polimorfismo genético da IL-10, na região promotora 592, utilizando a enzima de restrição Rsal. Resultados: Clinicamente, as regiões do grupo mucosite foram caracterizadas pela cor vermelha da mucosa e presença de sangramento à sondagem em todos os pacientes. O grupo peri-implantite mostrou mucosa avermelhada em 15 pacientes (40,5%), mas sangramento à sondagem em 9 pacientes (24,3%). Mobilidade do implante foi observada em quatro regiões (10,8%). A média de perda óssea patológica radiográfica foi de 3,8 ± 1,5 exposições de roscas. Análise do polimorfismo genético para IL-10-592, por meio do teste qui-quadrado, não apresentou diferença significativa entre os grupos saudável e testes. Conclusões: Polimorfismo na IL10-592 não está associado com o desenvolvimento da doença peri-implantar. A presença de sangramento à sondagem não caracteriza a doença peri-implantar.

Several studies have shown that individuals with genetic susceptibility to peri-implant disease may be at greater risk of loss of the dental implant. Objective: The objective of this study was to correlate the clinical and radiographic findings in the peri-implant tissue, showing healthy conditions and patients with the genetic polymorphism of interleukin-10 (IL-10). Material and methods: 109 patients were divided into three groups. The control group was characterized by periimplant health (n = 51). The test groups were divided into mucositis (n = 21; patients with inflammation of the periimplant mucosa) and peri-implant (n = 37; pathological bone loss peri-implant). The peri-implant tissues were examined clinically considering bleeding on probing, the color of the mucosa and the mobility of the implant. Saliva samples were collected for analysis of genetic polymorphism of IL-10 in the promoter region 592, using the restriction enzyme RsaI. Results: Clinically, mucositis group regions were characterized by the color red and the presence of mucosal bleeding on probing in all patients. The peri-implant group showed reddish mucosa in 15 patients (40.5%), but bleeding on probing in 9 patients (24.3%). Mobility of the implant was observed in four regions (10.8%). The mean radiographic pathological bone loss was 3.8 ± 1.5 exhibition threads. Analysis of genetic polymorphism for IL-10-592, using the chi-square test showed no significant difference between the healthy group and testing. Conclusions: Polymorphism in IL10-592 is not associated with the development of peri-implant disease. The presence of bleeding on probing does not characterize the peri-implant disease.

Papel protetor do alelo G do polimorfismo no gene Interleucina 10 (-1082G/A) contra o desenvolvimento de pré-eclâmpsia / Protective role of the G allele of the polymorphism in the Interleukin 10 gene (-1082G/A) against the development of preeclampsia

OBJETIVOS: Identificar a frequência do polimorfismo no gene IL-10, rs1800896 (-1082 A/G), em mulheres com pré-eclâmpsia (PE) e em mulheres do grupo controle e associar a presença deste polimorfismo com a proteção contra o desenvolvimento da PE. MÉTODOS: Estudo do tipo caso-controle, no qual foram selecionadas 54 mulheres com PE, classificadas de acordo com os critérios da National High Blood Pressure Education Program e 172 mulheres do grupo controle, com pelo menos duas gestações saudáveis. O polimorfismo proposto foi estudado utilizando-se a técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR), com sondas de hidrólise. A análise estatística foi realizada utilizando-se o teste de associação do χ2. Odds ratio e seu intervalo de confiança de 95% foram usados para medir a força de associação entre o polimorfismo estudado e o desenvolvimento da PE. RESULTADOS: Foi observado aumento significativo da frequência do genótipo AG entre mulheres do grupo controle (85 versus 15% nas mulheres com PE). O alelo G é significativamente mais frequente entre as mulheres do grupo controle do que nas com PE (Teste χ2; p=0,01). O odds ratio para as portadoras do alelo G foi de 2, 13, indicando que apresentam menor risco de desenvolver PE do que as não portadoras. CONCLUSÕES: Sugere-se associação entre a presença do alelo G do polimorfismo no gene IL-10, rs1800896 (-1082 A/G), e a proteção contra o desenvolvimento da PE. Mais estudos sobre a contribuição dessas variações e os mecanismos pelos quais afetam o risco de desenvolver PE ainda necessitam de ser realizadas. .

PURPOSE: To identify the frequency of polymorphism in the IL-10 gene, rs1800896 (-1082 A/G), in women with preeclampsia (PE) and in women in a control group and to associate the presence of this polymorphism with protection against the development of PE. METHODS: This was a case-control study conducted on 54 women with PE, classified according to the criteria of the National High Blood Pressure Education Program, and on 172 control women with at least two healthy pregnancies. The proposed polymorphism was studied by the technique of real time polymerase chain reaction (qPCR), with hydrolysis probes. Statistical analysis was performed using the χ2 test. Odds ratio and confidence interval of 95% were used to measure the strength of association between the studied polymorphism and the development of PE. RESULTS: Statistically increased frequency of the AG genotype was observed among control women (85 versus 15% in women with PE). The G allele was significantly more frequent among control women than PE women (χ2 test, p = 0.01). The odds ratio for carriers of the G allele was 2.13, indicating a lower risk of developing PE compared to non-carriers. CONCLUSIONS: Thus, an association is suggested to occur between the presence of the G allele of the polymorphism in the IL-10 rs1800896 (-1082 A/G) gene and protection against the development of PE. More studies investigating the contribution of these variations and the mechanisms by which they affect the risk of developing PE still need to be undertaken. .